Торатогенез

    Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

    Дословный перевод термина "тератогенез" означает "рождение монстров", от греческого teras, означающего "монстр". В древние времена полагали, что рождение деформированного ребенка с аномалиями развития является следствием кровосмешения человека и божества. В средние века, случившийся факт рассматривали как результат происков дьявола, и, как правило, дитя и мать приговаривали к смерти.

    Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями. Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.  Полагали, что плацента надежно защищает плод от вредных воздействий. В 1950х - 60х годах концепция непреодолимости плацентарного барьера была поколеблена рождением тысяч детей с нарушение развития конечностей, женщинами, принимавшими во время беременности, как казалось, практически безвредный седативный препарат талидомид. Этот случай назван  впоследствии  «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств. Проблема химического тератогенеза стала реальностью. В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.

    Современная тератология — это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития.  Её основная задача — предотвращение появления у животных и человека врождённых пороков развития. Важнейшим разделом этой науки является медицинская тератология, которая основное внимание уделяет клиническому проявлению, диагностике этих заболеваний, разрабатывает методы их лечения и профилактики. Описательные эмбриологические исследования — всего лишь часть современной тератологии, хотя, быть может, одна из главных.

   Пороки развития, т.е. тератогенные эффекты могут проявляться как анатомическими дефектами (собственно уродства), так и генными или цитогенетическими нарушениями (биохимические и функциональные нарушения).

    Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами   Вредные факторы можно разделить на отдельные группы:

• Недостаточное и несбалансированное (неправильное) питание матери, кислородная недостаточность
• Различные заболевания матери, особенно острые (коревая краснуха, скарлатина, грипп, вирусный гепатит, паротит и др.) и хронические инфекции (листериоз, туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис и др.)
• Осложнения беременности - токсикозы и присоединившиеся болезни
• Различные лекарственные средства, особенно гормональные препараты, применяемые во время беременности
• Вредные производственные факторы и химические вещества, загрязняющие окружающую среду; высокая температура производственных помещений, шум, пыль, повышенная физическая нагрузка, вынужденное положение тела, напряжение зрения и т.д.
• Ионизирующие излучения
• Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркомания, токсикомания).

    Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов на организм матери и плода:

1. Действие тератогенных факторов  носит дозозависимый характер, причем у разных людей дозозависимость тератогенного влияния может отличаться.

2. У различных биологических  видов, а также у разных представителей одного и того же вида отличия тератогенного влияния связаны  с  особенностями метаболизма  и  способностью тератогенного фактора распространяться в организме матери и проникать через плаценту.

3. У  каждого тератогенного фактора  есть определенная пороговая  доза, на 1-3 порядка ниже летальной.

4. В течение внутриутробного  развития плода его чувствительность к различным тератогенным веществам может меняться.

     Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум.

При таких исследованиях было выявлено, что, например, прием талидомида, вызывал уродства не у всех детей, матери которых принимали этот препарат. Для одних эмбрионов действие талидомида прошло совершенно бесследно, а другие получили тяжелые врожденные уродства. Почему же такое произошло? Какие условия влияли на характер и степень выраженности врожденных уродств?

     Впервые частичный ответ на этот вопрос, сам того не подозревая, нашел русский ботаник П.И.Броун. Работая с сеянцами злаков, всходами кортофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается. Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал "критическими".

   В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитиии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Стоккарда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др.

На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее они выявляются в развитии отдельных органов — тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на различных этапах, вызывает различные изменения.

Три основных положения Стоккрада:

1. один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии;
2. одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;
3. тип аномалии зависит от стадии развития.

Сейчас не подлежит сомнению, что

• эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм (убедительнейший пример того — влияние талидомида)
• на протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна: на одних сроках беременности действие тератогена может быть максимальным и вызывать гибель зародыша или формирование анатомических уродств, на других - оно может быть минимальным или отсутствовать совсем.
• Можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что понижение это не монотонное: на общем фоне падения чувствительности к действию альтерирующего (лат. alteratio — изменение) фактора обнаруживаются короткие периоды (обычно называемые критическими), когда чувствительность зародыша к такому фактору резко возрастает.

Краткосрочное возрастание чувствительности в эти периоды эмбриология объясняет тем, что именно в данные моменты в зародыше происходят важнейшие формообразовательные процессы, определяющие судьбу зачатков отдельных органов или зародыша в целом. Это, например, первые деления дробления зиготы, имплантация, плацентация, начало образования нервной системы или закладка других крупных систем органов. 

Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.

Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности.Первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона челоека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые две-две с половиной недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в этот период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию — безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.

Односторонность представлений о "двух хороших месяцах" заключается в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах — тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов — алкоголя.

В рекомендациях ВОЗ выделены категории лекарственных веществ в зависимости от их тератогенности:

1. Категория А — лекарственные  средства, безвредные для плода на протяжении всей беременности (пример — хлорид калия).

2. Категория В — нет тератогенного  влияния на плод в I триместре беременности(пример — инсулин).

3. Категория С — выявлено  тератогенное действие препарата  у  животных либо действие препарата  не изучено (пример — изониазид).

4. Категория D — действие лекарственных  препаратов сопряжено с некоторым  риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (пример — диазепам).

5. Категория Х. В  связи  с  доказанным тератогенным действием  на плод препараты, входящие в  эту группу противопоказаны беременным  и в период перед наступлением беременности. Риск, связанный  с  приемом препаратов, значительно превышает пользу от его применения (пример — изотретиноин).

К маловероятным тератогенным факторам относятся также ингаляционные анестетики, диоксин, метронидазол, вакцина против краснухи, спермациды (фарматекс, эротекс) и др.

Угрозу для внутриутробного развития плода представляют инфекции: герпес (вирусы простого герпеса I и II типов), цитомегаловирус, краснуха, сифилис, инфекционная эритема (парвовирус), токсоплазмоз.

Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.

Последствия вредных воздействий  на плод во многом зависят от срока  беременности. На ранних сроках (до 11 дня  геста-ции) концептус либо погибает, либо продолжает нормально развиваться. Возникновение пороков развития наиболее вероятно во время эмбрионального периода (с 11 по 57 день после зачатия), когда системы и органы проходят стадию формирования и дифференцировки.  
ЦНС: аненцефалия - 26 дней,  
менингомиелоцеле - 28 дней.  
Лицо: расщелина верхней губы - 36 дней, боковые кисты шеи - 8 недель, расщелина верхней челюсти - 10 недель.  
Шея: атрезия пищевода - 30 дней,  
пищеводно-трахеальные свищи - 30 дней, серозная киста задней поверхности шеи - 40 дней.  
Живот: атрезия и свищи прямой кишки - 6 недель, диафрагмальная грыжа - 6 недель, атрезия двенадцатиперстной кишки - 7-8 недель, незавершенный поворот кишечника - 10 недель,  
омфалоцеле - 10 недель, дивертикул Меккеля - 10 недель.  
Сердце: транспозиция крупных сосудов - 34 дня,  
дефект межжелудочковой перегородки - 6 недель, дефект межпредсердной перегородки - 6 недель, открытый артериальный проток - 9-10 месяцев.  
Мочеполовая система: экстрофия мочевого пузыря - 30 дней, непроходимость мочеиспускательного канала - 9 недель, двурогая матка - 10 недель, гипоспадия - 12 недель, крипторхизм - 7-9 месяцев.  
Конечности: недоразвитие поясничного и крестцового отделов позвоночника - 21 день, аплазия лучевой кости - 38 дней, синдактилия - 6 недель, симподия - 6 недель.

Для профилактики важное значение имеет выявление тератогенов, с которыми животные и человек могут сталкиваться. Так, все новые лекарства перед их клиническим применением проходят испытания на тератогенность на эмбрионах животных, испытываются также ядохимикаты, применяемые в сельском хозяйстве. и т. д. Тератология представляет интерес и для биологии развития, так как отклонения, возникающие под влиянием тератогенов или мутантных генов, служат одним из способов познания движущих сил и контролирующих механизмов нормального зародышевого развития животных и человека. Выделяют массовую и индивидуальную (семейную) профилактику. Массовая профилактика — комплекс мер, направленных на защиту человека от действия мутагенных и тератогенных факторов, охрану окружающей среды и т.п. Индивидуальная (семейная) профилактика осуществляется путем медико-генетическою консультирования и пренатальной диагностики.