Автор работы: Пользователь скрыл имя, 30 Марта 2013 в 18:01, реферат
Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. Цитогенетические и молекулярные исследования имеют высокую диагностическую информативность и ценность при решении данной проблемы, так как хромосомные аномалии встречаются с частотой от 4 до 34% при различных наследственных синдромах. В последние годы появились новые методы цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований, значительно расширяющие диагностические возможности при заболеваниях, сопровождающихся различными хромосомными нарушениями. Данный обзор посвящен вопросам выбора необходимых цитогенетических или молекулярно-генетических анализов при различных формах генетических синдромов.
Введение
Глава 1. Современные методы и проблемы диагностики наследственной патологии
1.1 Современные представления о наследственных заболеваниях
1.2 Геномный импринтинг
1.3 Болезни импринтинга4
Глава 2. Характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
2.1 Цитогенетическая характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
2.2 Клинические проявления и методы диагностики синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
2.3 Связь синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
Глава 3. Синдром Ди Джорджи (Ди Георга)
Заключение
Список использованной литературы
ПЛАН
Введение
Глава 1. Современные методы и проблемы диагностики наследственной патологии
1.1 Современные
представления о
1.2 Геномный импринтинг
1.3 Болезни импринтинга4
Глава 2. Характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана
2.1 Цитогенетическая
характеристика синдромов
2.2 Клинические
проявления и методы
2.3 Связь
синдромов Прадера-Вилли и
Глава 3. Синдром Ди Джорджи (Ди Георга)
Заключение
Список использованной литературы
ВВЕДЕНИЕ
Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. Цитогенетические и молекулярные исследования имеют высокую диагностическую информативность и ценность при решении данной проблемы, так как хромосомные аномалии встречаются с частотой от 4 до 34% при различных наследственных синдромах. В последние годы появились новые методы цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований, значительно расширяющие диагностические возможности при заболеваниях, сопровождающихся различными хромосомными нарушениями. Данный обзор посвящен вопросам выбора необходимых цитогенетических или молекулярно-генетических анализов при различных формах генетических синдромов.
В работе рассматриваются
генетические заболевания, вызванные
микроделециями хромосом. На примере
наследственных заболеваний (синдромах
Прадера-Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи)
будет изучено явление
Целью работы является: изучение цитогенетических и клинических проявлений микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
1.1 Современные
представления о
Одной из наиболее
актуальных проблем современного здравоохранения
является организация медико-
В настоящий
момент появились новые методы цитогенетического
и молекулярно-
Многочисленные сообщения последних лет свидетельствуют о существенной роли субтеломерных перестроек в генезе недифференцированной умственной отсталости. Показано, что субтеломерные регионы хромосом насыщены генами, и мутации в них могут приводить к генетическим нарушениям. В настоящий момент анализ субтеломерных перестроек, проводимый различными методами, был выполнен во многих выборках пациентов с наследственными заболеваниями, у которых было выражено отставание в развитии. Фактически субмикроскопические субтеломерные хромосомные аномалии были обнаружены у 6,5-7,4% детей с умеренной и тяжелой умственной отсталостью [16, 17] и у 10,3% детей с легкой умственной отсталостью. Благодаря этим исследованиям были описаны следующие формы патологии:
- субмикроскопическая терминальная делеция 8pter, связанная с транслокацией t(8;20), приводящая к психическим и поведенческим проблемам;
- терминальная
делеция хромосомы 5р у
- тандемная транслокация 22/15 с делецией района 22q13.3 и сохранением района ядрышкового организатора хромосомы у пациента с задержкой психомоторного и речевого развития и гипотонией, без каких-либо дисморфологических особенностей;
- делеция района
22q13 у пациентов с задержкой
психомоторного развития и
- делеция 16р,
возникшая de novo, сочетающаяся с
гипотонией и неспецифическими
аномалиями; - субтеломерная делеция
вследствие семейной
- делеция района
1р36.3 (выполнен комплексный
Таким образом, для выявления генетических патологий, в настоящее время, стали широко использовать не только цитогенетические, но и молекулярно-цитогенетические методы исследований. Это позволяет более полно изучить проблемы наследственных заболеваний.
1.2 Геномный импринтинг
В середине XIX в. Грегор Мендель в своих опытах по скрещиванию гороха сделал наблюдение, которое впоследствии стало настоящей аксиомой для генетиков. Он обнаружил, что, если скрестить гомозиготное растение, имеющее гладкие семена, и гомозиготное растение с морщинистыми семенами, в потомстве все растения будут одинаковыми и дадут только гладкие семена. Этот результат не зависел от того, у какого из растении, взятых для скрещивания, - мужского или женского - семена были гладкими. Так Мендель открыл принцип эквивалентности реципрокных скрещиваний: у потомства ген действует одинаково независимо от того, от кого из родителей он унаследован.
Недавно генетики и эмбриологи описали третье исключение — это геномный импринтинг, когда оба родителя передают потомкам совершенно идентичные гены, но эти гены несут специфический отпечаток пола родителей, т.е. отцовские и материнские гены активированы или супрессированы во время гаметогенеза по-разному. Таким образом, в некоторых случаях важно, от кого из родителей унаследован ген [1]. Суть геномного импринтинга заключается в том, что гены, передаваемые потомству, несут специфический «отпечаток» пола родителя, т.е. отцовские и материнские гены маркированы по-разному; причем эти «отпечатки» временные и могут быть «стерты». Вследствие геномного импринтинга потомки, получившие маркированные гены от матери, отличаются от тех, которые унаследовали такие гены от отца. Другими словами, в некоторых случаях важно, от которого из родителей унаследован ген [1, 3].
Многие исследователи пытались установить молекулярную природу геномного импринтинга, обеспечивающие его механизмы, а также число и функции маркируемых генов. Благодаря этому сделано несколько замечательных открытий, которые расширяют понимание ряда раковых и наследственных заболеваний, а также некоторых других патологий. Изучение геномного импринтинга, возможно, откроет что-то новое и в наследовании признаков, которые вполне удовлетворительно объясняются в рамках классической менделевской генетики [3].
Термин «импринтинг» (imprint — отпечаток) впервые предложил в 1960 г. Х. Кроуз из Колумбийского университета США для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых. Геномный импринтинг называют эпигенетическим явлением, подчеркивая этим, что наследуются изменения генной активности, обусловленные родительским происхождением хромосом или их фрагментов, а не структурные перестройки генетического материала (мутации). Таким образом, в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или материнский аллель, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов (генов, которые дифференциально экспрессируются в зависимости от отцовского или материнского происхождения) в отличие от обычной диаллельной. Причем, если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот. Наличие такого способа регуляции работы генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в функционирование генома потомков, а фенотипические признаки, контролируемые импринтированными локусами, могут появляться в результате не только мутаций генов, но и нарушения эпигенетической программы регуляции генной экспрессии [1].
Геномный импринтинг занимает особое место среди специфических механизмов регуляции активности генов на ранних стадиях развития, приводя к различиям в экспрессии гомологичных материнских и отцовских аллелей. Первоначальный «отпечаток», созданный в половых клетках, служит основанием для дальнейших модификаций в результате взаимодействий между родительскими геномами и цитоплазматическими факторами яйцеклетки во время формирования пронуклеуса (автономное существование яйцеклетки и сперматозоида в зиготе). Последующие эпигенетические модификации могут привести к тому, что изменения в экспрессии генов будут стабильно передаваться в процессе развития клеточных поколений. Геномный импринтинг, например, может изменять дозу генов, контролирующих рост эмбриона, клеточную пролиферацию и дифференцировку [1].
Таким образом, геномный импринтинг состоит в том, что хромосомы половых клеток (сперматозоидов или яйцеклеток) индивида приобретают «отпечаток» его пола (рис. 2). Потомство получает один набор хромосом с отцовской маркировкой некоторых генов, а другой - с материнской. При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается и эти гены маркируются в соответствии с полом данной особи.
Рис. 1 Геномный импринтинг у мышей
Рис. 2 Геномный импринтинг у человека
1.3 Болезни импринтинга
Проявления
геномного импринтинга
Примером импринтинга целого генома у человека является истинный пузырный занос, который возникает при оплодотворении яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами. Несмотря на наличие полноценного диплоидного набора, ранний эмбриогенез таких зигот протекает аномально: ткани собственно эмбриона вообще не формируются, однако бурно разрастается трофобласт. В случае двойного набора материнских хромосом развивается тератома — эмбриональная опухоль. Следовательно, у человека, как и у мыши, на ранних стадиях развития геном отца преимущественно обеспечивает развитие провизорных органов, а геном матери — эмбриональных структур. Только материнский или только отцовский геномы не в состоянии обеспечить нормальное развитие эмбриона [1, 3]Импринтированные гены и их транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека — 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20 и X. На хромосоме 7 мыши и хромосомах 1 и 15 человека найдены два больших кластера ортологичных импринтированных генов, т.е. эволюционно консервативных по статусу импринтинга. Идентифицированы гены с полиморфным импринтингом, т.е. с сочетанием моноаллельной экспрессии в одних тканях и диаллельной — в других. По-видимому, такая тканеспецифическая эпигенетическая модификация некоторых генов может быть одним из механизмов, обеспечивающих дифференциальную экспрессию генов клеток разных тканей в ходе развития [1].
Примеров заболеваний,
в основе этиологии которых лежит
нарушение функции
Таблица 1Предполагаемые «болезни импринтинга» у человека
Заболевание |
Хромосома |
Происхождение |
Синдром Адамса—Оливера. |
Материнское | |
Болезнь Альцгеймера |
Отцовское | |
Синдром Энжельмена |
15 |
Материнское |
Атопия |
11 |
То же |
Церебеллярная атаксия |
Отцовское | |
Расщелина губы |
То же | |
Врожденный порок сердца |
Материнское | |
Семейные опухоли клубочков |
11 |
Отцовское |
Синдром ломкой хромосомы X |
X |
Материнское |
Синдром Гольденхара |
То же | |
Хорея Гентингтона |
||
(ювенильная форма) |
4 |
Отцовское |
Идиопатический гипертрофически |
||
субаортальный стеноз |
То же | |
Злокачественная гипертермия |
19 |
|
Миотоническая дистрофия |
Материнское | |
(врожденная) |
19 |
То же |
Нарколепсия |
6 |
» » |
Дефекты невральной трубки |
Отцовское | |
Нейрофиброматоз 1 |
17 |
Материнское |
Нейрофиброматоз II |
22 |
То же |
Поликистоз почек (два локуса) |
16 |
Материнское и отцовское |
Поликистоз яичников |
Материнское | |
Синдром Прадера—Вилли |
15 |
Отцовское |
Псориаз То же |
||
Псевдопсевдогипопаратиреоз |
20 |
Материнское |
Спиноцеребеллярная атаксия |
Отцовское | |
Туберозный склероз |
Материнское | |
Синдром Видемана—Беквита |
11 |
|
Билатеральная спорадическая ретинобластома |
13 |
» » |
Агенезия почек, аномалии лица Синдром лицевых аномалий, микрокрании, аномалий респираторного |
16 |
» » |
тракта, гепатомегалии |
14 |
Отцовское |
Синдром Сильвера—Рассела |
7 |
Материнское |
Синдром умственной отсталости, низкого роста, преждевременного полового созревания |
14 |
То же |
Информация о работе Современные методы и проблемы диагностики наследственной патологии