Шапероны

Когда антигенпредставляющая  клетка встречается с комплексом HSP/пептид, она его захватывает CD91-рецептором и представляет пептид Т -клеткам. Последние начинают размножаться и уничтожают несущие данный антиген клетки. В этом кроется причина того, что HSP, выделенные из организма больного раком, вызывают иммунный ответ на раковые клетки, а HSP здорового индивида — нет.

В дополнение ко всему сказанному выше, HSP, по-видимом у, способны посылать сигнал тревоги. Вместе со Срейаши Басу (Sreyashi Basu) из Медицинской школы при Коннектикутском университете мною было показано, что одно только присутствие антигенпредставляющих кле- ток приводит к целому ряду изменений шаперонов семейств HSP70 и HSP90 ; в частности они инициируют воспалительную реакцию — составную часть системы защиты организма при вторжении чужеродного агента. У HSP хватает работы и внутри клеток, но в условиях стресса некоторые шапероны высвобождаются в окружающую среду или размещаются на поверхности клеток в небольшом, но ощутимом количестве. По-видимому, активация антигенпредставляющих клеток под действием HSP и генерация сигнала тревоги обусловливаются простым появлением последних на клеточной поверхности, где в норме им находиться не полагается.

В основе моих работ  по использованию комплексов HSP/пептид, полученных от больных раком, для  борьбы с этим заболеванием лежат  способность комплексов активировать иммунную систему и уникальность опухоли каждого больного по своим антигенным свойствам. Мною разработан метод получения комплекса HSP/пеп тид от конкретного больного и введения его в чистом виде этому же человеку. По сути это является методом иммунизации, благодаря которой иммунна я система начинает активно атаковать клетки, несущие ассоциированные с данной опухолью антигены. Такой подход был апробирован в США и Европе в ходе клинических испытаний (фазы I и II) на больных с разными онкологическими заболеваниями, а недавно завершена III фаза рандомизированных испытаний на больных меланомой и раком почек в США, Европе, А встралии и России. Показано, что больные меланомой, получившие вакцину на основе комплекса HSP/пептид, у которых симптомы ограничивались поражениями кожи, лимфатических узлов и легких, жили гораздо дольше, чем те, кто прошел стандартный курс лечения, включавший химиотерапию. Вакцинация при раке почек продлевала ремиссию у некоторых больных более чем на полтора года.

Российские ученые (группа под руководством Б.А. Маргулиса из Института цитологии РАН в Петербурге) создали индивидуальную вакцину против рака, и первым больным уже удалось вылечиться с ее помощью. Ожидается, что вскоре данный метод будет разрешен к применению в странах Европы. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США занимает пока выжидательную позицию. Тем временем обнаружилось, что HSP-вакцинация эффективна также при таких заболеваниях, как генитальный герпес и туберкулез. Сейчас соответствующая вакцина проходит клинические испытания.

Перспективы 

Применение HSP в  медицинских целях не ограничивается созданием вакцин на их основе. Исследование, проведенное Сюзанной Ратерфорд (Suzanne L. Rutherford) из Вашингтонского университета и Сузан Линдквист (Susan L. Lindquist) из Института биомедицинских исследований Уайтхеда в Кеймбридже (штат Массачусетс), выявило удивительную эффективность шаперонов в выполнении их основной работы — демпфировании губительных для клетки стрессовых воздействий. Ими показано, что при подавлении активности HSP90 у дрозофилы демаскируется большое число скрытых мутаций, эффект которых не проявлялся ранее благодаря шаперонам. Ратерфорд и Линдквист пришли к выводу, что живые системы обладают мощным потенциалом в отношении изменчивости, который обычно не дает о себе знать, поскольку его подавляют шапероны. Такой эффект способствует незаметному накоплению генетических изменений, и как только действие шаперонов ослабевает (например, при экстремальных температурах), вариантные признаки проявляются и становятся мишенью естественного отбора. Таким образом, HSP90, благоприятствуя изменчивости, ускоряет эволюцию.

Линдквист получила дополнительные свидетельства участия HSP90 в быстром приобретении новых  признаков, в частности резистентности к лекарственным веществам у разных видов грибов. Отсюда было сделано заключение, что видоспецифичные ингибиторы HSP90 можно использовать как антибиотики нового поколения. Поскольку HSP90 влияет на гораздо более широкий круг сигнальных механизмов, чем любой другой тип шаперонов, его блокирование могло бы сделать раковые клетки более чувствительными к стрессовым воздействиям, например к химиотерапии.

Исследуя эффективность  комплексов HSP/пептид как иммуностимуляторов при раке, я обнаружил странное явление. В очень высоких дозах HSP оказывает не активирующее, а подавляющее действие на иммунную систему, т.е. шапероны могут быть не только иммуностимуляторами, но и им муносупрессантами. Опыты на мышах показали, что в высоких дозах HSP эффективен при диабете 1-го типа (аутоиммунном заболевании) и энцефалите. Ирун Коэн (Irun R. Cohen) из Вейцмановского института в Реховоте (Израиль) уже давно высказывал предположение, что HSP60 в комплексе с одним из пептидов выполняет функцию аутоантигена при диабете 1-го типа, инициируя атаку иммунной системы на инсулинпродуцирующие клетки. Клинические испытания показали, что блокирование пептида частично смягчает симптомы заболевания.

Благодаря наличию  у шаперонов различных свойств  их можно пытаться использовать для  лечения многих болезней, однако такая универсальность имеет и отрицательную сторону: намеренное повышение уровня HSP в организме может привести к нарушению разнообразных систем, в работе которых шапероны принимают участие. К счастью, у клиницистов и фармакологов на коплен богатый опыт использования веществ широкого спектра действия, и он несомненно поможет избежать нежелательных побочных эффектов применения шаперонов.

Подводя итог, можно  сказать, что шапероны были инструментом природы с момента зарождения жизни, поскольку они активно участвовали в создании инфраструктуры живых систем. В их обязанности входит обеспечение конформационной стабильности белков, устранение безнадежно поврежденных белковых молекул, защита первых полипептидов от стрессовых воздействий со стороны агрессивной среды, существовавшей на первобытной Земле, а также противодействие вредным последствиям мутаций. В ходе эволюции у шаперонов появлялись новые функции, благодаря которым теперь мы можем использовать их в медицине. Я не думаю, что нам известно о шаперонах все. И чем больше тайн этих необычных молекул мы раскроем, тем шире будет круг их применения.

ПРОХОДЯТ  ИСПЫТАНИЯ