Проблемы увеличения продолжительности жизни и роль генетики в их решении

 

 

 

Содержание

 

 

 

Введение

Актуальность темы очевидна в свете существующих демографических проблем России. В период 90-х – начала 2000-х годов, численность постоянного населения России существенно сократилась. Несмотря на тенденцию стабилизации общей численности к 2012 году усиливается тенденция к старению и сокращению населения в трудоспособном возрасте. Россия стоит на восьмом в числе стран с наиболее низкой рождаемостью, и на третьем в числе стран с самым низким естественным приростом населения. К числу негативных факторов, влияющих на демографическую ситуацию, относятся структурные изменения, обусловленные сокращением числа женщин репродуктивного возраста 20-29 лет при одновременном увеличении численности женщин в возрасте 30-39 лет, а также тенденция откладывания рождения первого ребенка на более поздний период1. Однако росту рождаемости препятствуют не только социальные факторы, связанные с уменьшением числа детей, но и факторы, влияющие на возможность иметь ребенка из-за различных проблем со здоровьем родителей.

Таким образом, проблемой России является тот факт, что рождаемость упала до уровня развитых стран, в то время как смертность осталась на уровне развивающихся.

Рост внимания государства и общества к проблемам воспроизводства населения, юридические, финансовые и административные инициативы по их решению ассоциируются с определенными позитивными сдвигами в последнее время, закрепление которых поставлено под вопрос новой волной глобального финансового кризиса.

В обращении Международной ассоциации по искусственному увеличению видовой продолжительности жизни человека говорится о необходимости мобилизовать все силы на предотвращение старости и увеличение установившейся естественной, наследственно закрепленной продолжительности жизни до 95—120 лет. Уже созрело понимание принципиальной возможности быстрого создания средств искусственного радикального отдаления естественных видовых сроков наступления старости и смерти у тех, кто еще не достиг старческого возраста средствами генетики2.

Поэтому комплекс мероприятий по сохранению здоровья, повышению рождаемости должен включать и стимулирование генетических исследований, которые могли бы внести весомый вклад в снижение уровня смертности среди населения, повышение рождаемости, что способствовало бы замедлению сокращение численности населения в трудоспособном возрасте и созданию условий для решения демографических проблем.

 

 

 

1. Проблемы увеличения продолжительности жизни и роль генетики в их решении

Проблемами старения общества занимается геронтология, рассматривающая старение с биологической, психологической и социальной точек зрения и представляющая собой, таким образом, междисциплинарную область исследований.

На биологическом уровне рассматривается физиологическая сторона старости. Старение в биологии — процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает его гибель неизбежной. Выявление генетических механизмов старения — фундаментальная проблема генетики. Старение является самым важным фактором, ограничивающих продолжительность жизни организма, который пока не поддается полному пониманию.

Скорость старения, по мнению Роберта Риклефса это генетически детерминируемый признак, который является результатом отбора на продолжительность жизни. Различные факторы ограничивают эволюцию в сторону увеличения продолжительности жизни, однако они плохо изучены, и их природа неясна3.

В ходе современных экспериментов ученых было установлено, что старение проявляется у подавляющего большинства видов животных, однако скорость его протекания у разных видов различна, что позволяет видеть причину старения не только в износе организма, но и в наличии генетического механизма. Таким образом, старение — это процесс работы определенных генов во взаимодействии со средой обитания. Естественно, что на процесс старения накладываются воздействия среды: стрессы, метаболические факторы и различное состояние защитных системам клеток, тканей и всего организма. Однако наличие геномная регуляция показывает, что причинами запуска механизма старения на генетическом уровне свидетельствует не только об обреченности организма на процесс старения, но и о воздействии сторонних факторов, например случайных повреждений и побочных эффектов генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма (рис. 1).

 

 

 

Рис. 1. Влияние внешнесредовых и генетических факторов на скорость старения и развитие возраст-зависимых заболеваний

Гены, связанные с определением продолжительности жизни, можно разбить на функциональные группы, которые хорошо согласуются с процессами, составляющими старение организма4:

• окислительный стресс (гены белков дыхательной цепи митохондрий и цикла трикарбоновых кислот, регуляторы окислительно-восстановительного потенциала), - температурный стресс (гены белков теплового шока),
• накопление побочных продуктов метаболизма и поврежденных молекул и органелл (аутофагия),
• ограничение питания и гормональная регуляция (гены инсулинового сигналинга и жирового обмена),

укорочение теломер и ошибок в ДНК,

генный сайленсинг (регуляторы транскрипции, эпигенетической модификации, репарации и поддержания длины теломер), а также изменение гормонального фона (некоторые гены из группы «разное»).

Анализ современных исследований в области генетики старения, позволяет заметить, что в ряде случаев связь между функцией гена и увеличением продолжительности жизни очень консервативна: гены, связанные с долгожительством у дрозофилы, модулируют продолжительность жизни и у мышей, а также некоторые гены долгожительства у модельных животных имеют полиморфизм, ассоциированный с долгожительством у человека. Число таких соответствий, по-видимому, недооценено из-за отсутствия данных об одном или двух из генов-гомологов в связке человек-мышь-дрозофила. Восполнение недостающих данных несомненно является одним из приоритетных направлений дальнейших исследований.

У разных модельных животных было выявлено несколько десятков генов, изменение активности которых замедляет скорость старения5.

Факторы роста (GH, Ins, IGF-1). Такие пептидные гормоны, как гормон роста, инсулиновые пептиды, инсулиноподобный фактор роста, обеспечивая регуляцию роста клеток, развитие организма, его метаболизм и репродукцию, приводят к выключению транскрипционных факторов стресс- ответа, что способствует снижению продолжительности жизни модельных животных. При благоприятных условиях внешней среды результатом данной регуляции является перераспределение энергетических и пластических ресурсов клетки и организма от путей, обеспечивающих поддержание жизнеспособности, к процессам роста и размножения. Напротив, при неблагоприятных условиях гормональное стимулирование роста прекращается, но активируются белки, способствующие увеличению стрессоустойчивости клеток. Данный регуляторный путь консервативен в эволюции от беспозвоночных до млекопитающих.

Протеинкиназы (PI3K, PKB, SGK-1 и TOR). Факторы роста определяют судьбу клетки, запуская каскады киназ. Мутации генов некоторых киназ продлевают жизнь модельным животным.

Гормон Klotho. Мутация в гене klotho приводит к уменьшению, а сверхэкспрессия — к увеличению продолжительности жизни мышей.

Адапторный белок p66(Shc). У мышей с мутацией в гене p66 наблюдается увеличение продолжительности жизни.

В середине XX века Леонард Хейфлик обнаружил старение в культуре клеток. Он выяснил, что фибробласты человека in vitro способны делиться ограниченное число раз (50±10). Возникло предположение, что «митотические часы» находятся внутри каждой клетки, о чем свидетельствовало два наблюдения: нормальные фетальные человеческие фибробласты в культуре подвергаются только определенному числу удвоений популяции, а криогенно сохраненные клетки «помнят» сколько раз они делились до заморозки6.

Важную роль в процессах старения играют гены, регулирующие выработку свободных радикалов. Некоторые из генов способствуют дополнительной выработке свободных радикалов. Долголетию способствует увеличение активности ряда белков антиоксидантной защиты.

Возможность оценить физиологический возраст индивидуума и спрогнозировать оставшееся время жизни на основе профиля экспрессии генов также является механизмом выявления влияния генов на продолжительность жизни.

Кроме указанных аспектов следует также отметить и то, что с ростом продолжительности жизни получают развитие патологии, которые резко снижают качество жизни пожилых людей. Многие из них также связаны с генетикой.

Существует целый класс нейродегенеративных заболеваний человека, которые вызваны дисфункцией или гибелью клеток нервной системы. Появление внутриклеточных белковых агрегатов является их общей характерологической особенностью, клинически манифестирующее при старении организма. До сих пор не ясно, является ли образование белковых агрегатов ключевым фактором, необходимым для развития патологического процесса, или же оно представляет собой клеточный ответ, направленный на противодействие накоплению неправильно свёрнутых белков7. К основным нейродегенеративным заболеваниям относят болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона. Старение населения — наиболее характерное демографическое явление современной эпохи и обусловлено сложным комплексом факторов, включающих особенности воспроизводства населения, интенсивность и направленность миграции населения, санитарно-демографические последствия войн. Нагляднейший показатель демографических изменений — так называемый медианный возраст, своего рода экватор, делящий население пополам. В 1950 году половину человечества составляли люди моложе 24 лет. В 2012 году медианный возраст человечества составлял около 30 лет (у жителей развитых стран —40), а к 2050 году он достигнет 38 лет. Доля людей за 60 сегодня колеблется от 1% в ОАЭ до 32% в Японии (в 2050 году Япония будет лидировать с результатом 41%). В Европе впереди Италия и ФРГ — по 27%. Еще 31 европейская страна перешла порог 20%. Старение населения — проблема не только развитых стран, а общемировой тренд, просто у следующих западным моделям образа жизни народов он проявляется раньше и сильнее. Впрочем, в слаборазвитых государствах демографическое старение тоже ускоряется, и уже к середине века они приблизятся к показателям развитых стран (20% жителей старше 60 лет, в том числе 3,5% — старше 80 лет)8.

Рис. 2. Доля населения в возрасте старше 60 лет в разных странах9

Доклад Комитета экспертов ВОЗ (1992) ссылается на решение ООН в 1980 г., в котором возраст 60 лет стали рассматривать как границу, когда население переходит в группу пожилых10. СОГЛАСНО Eisdorfer C. et al. (1989), ВОЗ в 1982 г. выбрала возраст 65 лет как индикатор пожилого возраста.

В России более 60% пожилых людей имеют те или иные хронические заболевания; эпидемиологическая ситуация в отношении основных хронических неинфекционных заболеваний среди пожилого населения чрезвычайно неблагополучна. Заболеваемость населения старше 60 лет в отдельных возрастных группах существенно различается как по уровню, так и по структуре. Общая заболеваемость лиц в возрасте 70 лет и старше в 2,9 раза выше, чем в возрасте 60–69 лет, первичная — в 1,6 раза11.

При анализе медицинских карт старых людей, поступавших в дома-интернаты, выявлено, что наиболее часто (71,6%) диагностировались 1–3 заболевания, реже (25%) было отмечено 4–6 заболеваний; в 5,8% случаев пожилые были признаны абсолютно здоровыми. При обследовании в учреждениях социального обслуживания выявлялись 3–5 заболеваний у 60% клиентов, у 36,6% пожилых диагностировались 6–10 видов патологии одновременно; в 3,2% случаев выявлялись 1–2 заболевания12.

Но все-таки, основной проблемой пожилого возраста является ограничение функциональных возможностей нервной системы, которое является столь же естественным, как и само старение. Однако возрастные процессы осложняются разного рода заболеваниями, что приводит к распространению деменции среди пожилых людей. Деменция является одним из наиболее частых психических расстройств позднего возраста, представляя собой либо основное проявление заболевания, либо сопутствует другим психическим нарушениям, например депрессиям, бредовым расстройствам, поэтому изучение психопатологических особенностей слабоумия имеет существенное значение при исследовании психозов позднего возраста. Термин деменция  — от латинского dements, что означает без ума (dementia – de-- без, ment – ум и ia -патологическое состояние) — в европейские разговорные языки был введен в XVII-XVIII столетии.

Имеется по крайней мере 50 установленных соматических, неврологических  и психиатрических причин деменции.

Таблица 1

Причины деменции. Классификация по патогенезу и излечимости13

	Причины деменции, потенциально излечимые при специфической терапии	Причины деменции, мало поддающиеся лечению
Метаболические	Гипотиреоз и другие эндокринопатии Болезнь Вильсона	Гипогликемия и (или) аноксия
Травматические	Субдуральная гематома Гидроцефалия с нормальным ликворным давлением	Повреждение мозга
Опухолевые	Внутричерепная опухоль, первичная или метастатическая	Мозговые осложнения системных опухолевых заболеваний
Дефицитные	Злокачественная анемия Дефицит фолатов Пеллагра	Последствия синдрома Вернике-Корсакова
Инфекционные	Абсцесс мозга Третичный мозговой сифилис Гидроцефалия с нормальным ликворным давлением Менингит и энцефалит Подострый бактериальный эндокардит	Болезнь Крейтцфельдта-Якоба Последствия менингита и энцефалита (например, герпетического энцефалита)
Сосудистые	Деменция на почве инфарктов мозга (множественные повторные нарушения мозгового кровообращения, например, на почве частых эмболий)
Токсические	Хронический алкоголизм Отравление солями металлов
Дегенеративные		Болезнь Альцгеймера, болезнь Пика
Врожденные		Болезнь Гентингтона