Пренатальная диагностика

. вопрос 9  Пренатальная диагностика наследственных заболеваний

      В настоящее время одним из самых  приоритетных направлений в медицинской  генетике является пренатальная диагностика (ПД) наследственных и врожденных заболеваний. Каждый врач должен иметь представление  об этом направлении. В задачи  ПД входят: (1) выявление  у  плода  тяжелой наследственной или врожденной патологии; (2) выработка  рекомендаций по  тактике  ведения беременности;   (3)  медико-генетическое прогнозирование  будущего потомства; (4) помощь  в  проведении новорожденным своевременных  профилактических и лечебных мероприятий.

      Для непосредственной оценки   состояния  плода наиболее эффективным и   общедоступным методом является ультразвуковое исследование (УЗИ),  позволяющее оценивать анатомическое развитие плода. ВПР при УЗИ выявляется более чем в 90% случаев. В настоящее время рекомендуется проведение УЗИ 3 раза – в 10-14,  19-22 и 32-34 недели беременности. При первом УЗИ определяется точный срок беременности, размеры плода, наличие грубых пороков развития.  На этом сроке можно выявить анэнцефалию, отсутствие конечностей и другие грубые аномалии развития. Считается, что почти все анатомические дефекты плода формируются уже к 18-22  неделям.  Обследование на этом сроке в высшей степени ответственно.  При обнаружении ВПР у плода беременная должна быть направлена в медико-генетический центр,  где работают высоко квалифицированные специалисты по ВПР у плода. Данные УЗИ в 32-34 недели беременности имеют значение для тактики ведения родов, указывая положение плода и т.д.

      Несмотря  на высокую разрешающую способность  УЗИ,  для большинства наследственных болезней этот метод диагностики  оказывается неэффективен и используется инвазивная (от латинского слова invasio – проникновение) ПД. Инвазивная ПД  основана на получении и анализе биологического материала плода – биоптата хориональной оболочки  (метод хорионбиопсии), плаценты – плацентоцентез, амниотической жидкости –амниоцентез и крови из пуповины  плода – кордоцентез. С диагностической целью хорионбиопсию проводят с 10 по 14 недели беременности,  плацентоцентез или амниоцентез – с 14 по 20,  кордоцентез – с 20 недели. Получение плодного материала заключается в следующем. Под контролем ультразвукового сканирования   оператор  специальной иглой, закрепленной в датчике-фиксаторе, через брюшную стенку проникает в хорион,  плаценту,  амниотическую полость или в пупочную вену и отсасывает (аспирирует) небольшое количество материала плода.  Характер процедуры зависит от срока беременности. При хорион- или плацентобиопсии оператор аспирирует в иглу 15-20 мг ворсинок плодного места или хориона,  амниотической жидкости получают не более 10 мл и крови – 1-1,5 мл.  Этого материала вполне достаточно  для проведения всех необходимых цитогенетических, молекулярных, биохимических и серологических исследований.

      Самой распространенной причиной рождения детей  с ВПР  или с поражением легочной, сосудисто-сердечной и других систем является наличие у беременной внутриутробных  инфекций  бактериального,  а чаще вирусного происхождения.  По данным ИАГ им. Д. О. Отта РАМН частота генитального хламидиоза у беременных  женщин  составляет 25%.  Риск передачи инфекции ребенку  равен  40-70%.  Примерно 6-7% новорожденных оказывается инфицированными хламидиями. Это ведет за собой поражение легких  (воспаление  легких),  сердца (воспаление сердечной мышцы, так называемый миокардит), головного и спинного мозга (менингоэнцефалит) и т.д.  Очень серьезным осложнением менингоэнцефалита может быть детский церебральный паралич и/или эпилептическая болезнь.  Хотя и редко, но влекут за собой рождение ребенка с серьезными поражениями   нервной   системы   цитомегаловирусная  и токсоплазменная инфекции. Поэтому  женщина,  предполагающая стать матерью,  непременно должна  обследоваться на наличие генитальных инфекций и при их обнаружении проходить соответствующее лечение.

           Большую угрозу для здоровья  будущего ребенка представляет  краснуха. Если женщина перенесла это вирусное заболевание в первом триместре беременности, то  риск рождения у нее ребенка с поражением слуха (глухотой), зрения (катарактой) и сердца (врожденным пороком) – так называемой триадой Грэгга – составляет 50%. Этот риск хотя и уменьшается, но остается достаточно высоким в случае заболевания женщины на более поздних сроках беременности (25%  – во втором  и   7-10% – в третьем триместре беременности). Практически всегда при этом наблюдается поражение головного мозга и отставание психического развития ребенка. 

     Известно, что все люди делятся на две  группы в  отношении резус-принадлежности.  85%  - резус положительные Rh(+), то есть имеют в крови белок, называемый  резус-фактором.  Остальные 15%  его не имеют и являются резус-отрицательными – Rh(-). В том случае, если у резус-отрицательной женщины муж    резус-положительный, то с вероятностью  25-50% и ребенок окажется с положительной резус-принадлежностью, то есть возникнет резус-конфликт между плодом и матерью. В главе 2.4 мы уже подробно писали об этиологии, патогенезе и профилактике резус-конфликта.

     Каждая  женщина с отрицательным резус-фактором должна знать о существовании  противорезусного гама-глобулина. Применение этого препарата при резус-положительном  плоде предотвращает формирование резусных антител в крови матери и далее гемолитической анемии у  плода. Последнее вызывает развитие билирубиновой энцефалопатии с  формированием у ребенка  детского церебрального паралича с развитием  эпилептиформноподобных судорог и  глубокого отставания психического развития. Каждая женщина с отрицательной  резус-принадлежностью  должна знать  о существовании анти-Д-иммуноглобулина, а также    должна  быть информирована  специалистом (врачом-генетиком или  гинекологом) о показании и методе применения этого препарата в  своем конкретном случае. Напомним еще раз, что будущие родители  должны знать свою группу крови по Rh и АВ0 системам. Женщина  с  Rh(-) непременно должна обсудить с врачом-генетиком проблемы профилактики  рождения ребенка с ВПР.

      В настоящее время во всем мире и  у нас в стране проводится ПД хромосомных  и некоторых моногенных заболеваний, причем только в тех семьях, в  которых риск рождения больных детей  заведомо повышен. Чаще всего, это те семьи, в которых уже имеется  ребенок с тяжелым наследственным заболеванием. В этом случае целью  ПД является предотвращение повторного рождения больного ребенка.

2.16.1. Пренатальная диагностика  хромосомных болезней

      ПД  хромосомных болезней может проводиться  на любом сроке беременности по анализу  кариотипа плода. С возрастом  беременной резко увеличивается  риск рождения ребенка с хромосомной  патологией.    Повышен этот риск и у юных физиологически незрелых беременных. Если у женщин в возрасте до 30 лет вероятность рождения ребенка  с хромосомной болезнью составляет, в среднем, 1 на 1000,  то среди 40-летних женщин этот риск возрастает почти  в 8 раз. Поэтому возраст беременной женщины является показанием для  проведения ПД хромосомных болезней у плода. В развитых странах такая  диагностика проводится всем женщинам старше 35-38 лет. Иногда причина рождения ребенка с хромосомной болезнью  связана с присутствием сбалансированной хромосомной перестройки (транслокации)  у одного из родителей больного.   В этом случае при каждой беременности сохраняется высокий риск рождения больного ребенка, достигающий 10%, если сбалансированная транслокация присутствует у матери, и около 3% - при наличии  хромосомной перестройки у отца. В подобных семьях обязательно рекомендуется  проводить ПД хромосомных болезней плода и, в первую очередь, синдрома Дауна. 

      Мы  уже упоминали, что частота синдрома Дауна составляет 1  на 700 новорожденных.  При нормальном кариотипе родителей  повторный  риск  иметь  ребенка  с синдромом Дауна у женщин, находящихся в возрасте   от 20 до 30 лет невелик и, обычно, не превышает 1%, к 35 годам он увеличивается в  два раза, а затем и в большее  количество раз. Несмотря на это, наибольшее количество больных с синдромом  Дауна рождается у женщин, находящихся  в оптимальном детородном возрасте, так как доля женщин, решающихся завести ребенка в возрасте старше 35 лет, а тем более, старше 40 лет  относительно невелика. Поэтому усилия многих специалистов были направлены на разработку простых и безопасных диагностических тестов, позволяющих  отбирать для проведения ПД те семьи, в которых риск рождения детей  с хромосомной патологией повышен. И такие тесты были найдены, хотя все они не доказывают наличие  хромосомной патологии у плода, а лишь могут служить показаниями  для проведения инвазивной ПД. Оказалось, что плоды с синдромом Дауна  характеризуются некоторыми морфологическими особенностями (такими как отсутствие назальной косточки и  утолщение  воротникового пространства),  которые  могут быть выявлены при проведении УЗИ на сроке 10-13 недель беременности.  Кроме того, при подобной патологии  плода в крови беременной женщины  могут наблюдаться количественные изменения некоторых белков. Мы уже  писали об этом в предыдущей главе. Добавим только, что в первом триместре  информативным является ассоциированный  с  беременностью  белок-А,  а  на сроке 15-18 недель упоминавшийся выше АФП и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Таким образом, при  проведении в указанные выше сроки  массовых УЗИ и соответствующих  биохимических скринингов беременных женщин   можно выявить до 90%  плодов с болезнью Дауна. У нас  в стране подобные обследования избирательно проводятся только в некоторых крупных  городах, в первую очередь в Москве и Санкт-Петербурге. Для  точного  расчета  риска  синдрома Дауна  по показателям  указанных выше белков в крови беременной разработаны  и широко применяются специальные  компьютерные программы. При риске  хромосомной патологии 0,5% и выше рекомендуется применение инвазивной  ПД с целью кариотипирования плода. Таким образом, показаниями для  проведения инвазивной  ПД хромосомных болезней являются следующие: (1) возраст беременной 35 лет и старше; (2) наличие при предыдущей беременности ребенка (или плода) с хромосомной болезнью; (3) наличие у кого-либо  из супругов или их родственников сбалансированных хромосомных перестроек; (4) наличие в предыдущей беременности ребенка (или плода) с множественными ВПР,  у таких плодов  более чем в 13% случаев встречаются хромосомные аномалии; (5) наличие ультразвуковых маркеров хромосомных болезней у плода; (6) риск у плода хромосомной патологии, в первую очередь болезни Дауна 0,5%  и выше по результатам исследования маркерных сывороточных белков в крови матери; (7) применение  женщиной или ее супругом фармакологических препаратов цитостатического действия или курсов  рентгенотерапии незадолго до наступления беременности.

2.16.2. Пренатальная диагностика  моногенных болезней 

     Многие  моногенные заболевания относятся  к классу тяжелых неизлечимых  болезней, и потому предотвращение рождения больных детей с использованием ПД является единственным методом их профилактики. Если в семье уже  имеется больной с моногенной патологией, то чаще всего при всех последующих беременностях будет  сохраняться высокий риск повторного рождения больного ребенка. Этот риск определяется типом наследования  заболевания и рассчитывается врачом-генетиком.  Многие доминантные заболевания  развиваются только у взрослых и  даже на 4-5-ом десятилетии жизни.  В этих случаях вопрос о необходимости  проведения ПД не является однозначным  и в значительной степени зависит  от тяжести течения патологии  и сроков ее дебюта.

     Основным  универсальным методом ПД моногенных заболеваний является молекулярно-генетическое тестирование или ДНК-диагностика  мутаций у плода. Перед проведением  ПД необходимо обследование каждого  из родителей, а также больного ребенка  в семье (если он имеется) с целью  молекулярной идентификации  мутаций  и определения возможности и  условий проведения ПД. Для проведения ДНК-диагностики достаточно получения  от 1 до 5 мл венозной крови от каждого  из обследуемых членов семьи. Подобный анализ лучше всего проводить  до наступления беременности с тем, чтобы оптимизировать конкретную тактику  инвазивной ПД.  После этого семья  может планировать свою беременность. Заметим, что при некоторых наследственных заболеваниях, таких, в первую очередь, как муковисцидоз и  фенилкетонурия,  в качестве материала для молекулярной  идентификации мутаций у больного и его родителей могут быть использованы высушенные на фильтровальной бумаге пятна крови.  В настоящее  время у нас в стране проводится ПД более 60 наследственных заболеваний (табл. 15, гл. 2.14).