Основные группы наследственных болезней. Генные болезни

 

 

Тема: «Основные группы наследственных болезней. Генные болезни»

 

Цель: изучение основных принципов классификации генных болезней, причин распространения, методов диагностики и лечения генных болезней.

 

План  лекции:

1.Классификация генных мутаций.

2.Основные причины распространения генных болезней.

3.Методы диагностики и лечения генных болезней.

4.Характерные черты генных болезней.

 

Тезисы  лекции

Генные мутации  делятся на 3 основные категории. Первую категорию составляют замены одних  оснований на другие, вторая группа обусловлена сдвигом рамки считывания, третья группа связана с изменением порядка нуклеотидов в пределах гена.

Мутации по типу замены оснований составляют около 20%.

Различают 2 типа замены оснований: транзиции и трансверсии.   Под транзициями понимают замену пуриновых оснований на пуриновые и пиримидиновых на пиримидиновые (Т—С и A—G). Трансверсиями называют замену пуриновых оснований на пиримидиновые и наоборот.

Другой причиной замены оснований  является ошибочное включение в  цепь ДНК химически измененное основание (или модифицированное основание).

Следует отметить, что генные мутации по типу замены оснований  происходят либо до репликации, либо в  процессе репликации. Если эти изменения  не исправляются в процессе репарации, то они становятся достоянием сначала одной, а затем и двух цепей ДНК. Следовательно, источником возникновения этой категории мутаций являются ошибки в процессах репликации или репарации.

Следствием  замены одной комплементарной пары нуклеотидов на другую является образование нового триплета. Нуклеотидная последовательность гена, содержащего замену, может быть транскрибирована При этом мРНК будет иметь комплементарную замену в соответствующем сайте. Последствия могут быть следующими:

1.если замена   приходится   на третий нуклеотид кодона,   то из-за вырожденности генетического кода  существует  вероятность того, что мутация не проявится.

2.может иметь  место миссенс - эффект, когда  одна аминокислота замещается  на другую.  В  зависимости   от  расположения  аминокислоты  в  аминокислотной последовательности такая замена может быть приемлимой, частично приемлимой и неприемлимой. Приемлимая миссенс-мутация:   в молекуле гемоглобина Хикари (выявленного у 2-х японских семей): аминокислота аспарагин замещает лизин в бета-цепи,  но функция  гемоглобина  не  меняется. Частично приемлимую миссенс -мутацию иллюстрирует пример S- гемоглобина (серповидно-клеточная анемия). Замена  глутамина на валин приводит к изменению механизма связывания и высвобождения кислорода. Неприемлимые миссенс-мутации приводят к совершенно нефункциональному гемоглобину.  Например, мутация, приводящая к образованию метгемоглобина, который не способен переносить кислород.

3. может возникнуть  нонсенс-кодон,   что приводит  к преждевременной терминации  синтеза белка.

Другой тип генных мутаций - это мутации сдвига рамки  считывания. Он вызывается  делециями  или  выпадениями  и  инсерциями  или  вставками нуклеотидов. в последовательность гена, а также изменения числа тринуклеотидных повторов. Нарушение сдвига рамки считывания может также вызывать ошибки сплайсинга. что также приводит к изменению последовательности первичного РНК-транскриптата.

Другой причиной мутаций  сдвига рамки считывания являются включение  в нуклеотидную последовательность мобильных генетических элементов.

Из-за непрерывности  и  неперекрываемости генетического  кода изменение количества нуклеотидов  приводит к сдвигу рамки считывания, что ведет к искажению смысла биологической информации, записанной в данной последовательности ДНК. Результатом  является включение дополнительных аминокислот или, наоборот, выпадение части аминокислот из полипептидной цепи, и, следовательно, приводит к неполноценному по структуре и по функции белку.

Третью категорию составляют мутации, возникающие вследствие поворота участка ДНК на 180 градусов или инверсии. Это происходит из-за того, что молекула ДНК образует неразрешенную петлю и в пределах репликация идет в направлении, противоположном правильному. Инверсии приводят к нарушению последовательности аминокислот в белке.

Таким образом, при генных мутациях  схема такова: в результате генной мутации (молекулярный дефект) возникает патологический первичный эффект, это приводит к каскаду биохимических нарушений в клетках, органе и организме. Такая последовательность событий лежит в основе генных болезней. Отмечено 4 варианта патологических  первичных эффектов.  Первый  вариант связан  с выработкой избыточного количества продукта вследствие усиления генной активности.

Второй вариант связан с выработкой аномальных белков . Это  приводит к нарушению в той системе, работу которой обеспечивает данных белок. Например, (вследствие  замены  одной  аминокислоты)  при  серповидно-клеточной  анемии синтезируется     аномальный  гемоглобин,  который  обладает  пониженной растворимостью, способностью к полимеризации. В результате при недостатке кислорода такой гемоглобин быстро кристаллизуется, эритроциты приобретают форму серпа, быстро склеиваются, что приводит к закупорке капилляров.

Третий вариант связан с отсутствием первичных продуктов. Это наиболее распространенный вариант. В результате отсутствия того или иного белка (чаще всего фермента) биохимические реакции с его участием не проходят. Это приводит к накоплению продуктов-предшественников, чаще всего токсичных. Например, при фенилкетонурии не происходит превращение фенилаланина в тирозин из-за отсутствия соответствующего фермента. В результате нарушается синтез миелиновой оболочки в аксонах ЦНС, на уровне организма  развивается    тяжелая форма умственной недостаточности. Другим примером отсутствия белков является дефицит ферментов системы репарации или репликации. Это приводит к развитию злокачественных новообразований.

Четвертый вариант - это выработка  уменьшенного количества продукта, например, белков. Это приводит к их недостатку в организме и к отклонениям в обмене веществ.

Количество генных болезней достаточно велико (3500 на 1996 год). В основе генных болезней лежат мутации.  У человека описаны следующие  причины генных мутаций: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делении, вставки, нарушения сплайсинга, изменения числа тринуклеотидных повторов. Даже одна и таже генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например,   муковисцидоз может возникать из-за делеций, нарушения сплайсинга, сдвига рамки считывания, миссенс и нонсенс-эффектов.

Классификация генных болезней. В основу классификации генных болезней положены 3 принципа: генетический, клинический  и патогенетический. В соответствии с генетическим принципом генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные. У-сцепленные, голандрические и митохондриальные.

Клинический принцип классификации  генных болезней учитывает орган  или систему органов, вовлеченных  в патологический процесс. Выделяют наследственные болезни нервные, эндокринные, психические, моче-половой системы, глазные и т.д. Клинический принцип  достаточно условен, так как одна и та же генная болезнь у

разных индивидов  может затрагивать разные органы: например, муковисцидоз может протекать  с преимущественным поражением легких или желудочно-кишечного тракта.

Патогенетическая  классификация  зависит  от  поражения  основного патогенетического звена. В связи с функциональной значимостью первичных продуктов генные болезни делятся на: 1.наследственные нарушения ферментных систем или энзимопатии; 2.дефекты белков крови или гемоглобинопатии; 3.дефекты структурных белков или коллагеновые болезни; 4.генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. В последнее время стали рассматривать 5 категорию, к которой относятся болезни накопления (недостаток лизосомальных ферментов), а также митохондриальные и пероксисомные болезни, определяющие патологию функции и обмена клеточных органелл.

2) Вариант 2) Характерные  черты генных  болезней.  К ним относятся  1. особенности клинической картины, 2.возраст проявления болезни варьирует.З. генетическая гетерогенность наследственных болезней. 4. сокращение продолжительности жизни. Особенности клинической картины связаны с тем, что первичный биохимический дефект расположен во многих клеточных и межклеточных структурах. Например, болезни структурных белков (коллагеновые   болезни).  Соединительная ткань присутствует во всех органах и тканях, следовательно, при ее аномалии затрагиваются разные системы организма. Пример: синдром Марфана, при котором в патологический процесс вовлечены легкие, ЦНС, глаза, покровные ткани, скелетно-мышечная система, сердечно-сосудистая система.

Вариации возраста проявления болезни: некоторые генные болезни  развиваются на ранних стадиях эмбрионального развития (25%), до окончания периода  полового созревания (45%). в период полового созревания и. в юношеский период (20%) и 10 % -в более поздние сроки, вплоть до пожилого.

Это объясняется разным временем включения генов (или их выключения)в  течение индивидуального развития особи, а также зависит от типа клеток. Также на возраст проявления начала болезни влияет и индивидуальные особенности генотипа особи, главным образом, взаимодействие генов и эффект положения гена на хромосоме.

Большую роль  во времени проявления генных болезней играет хромосомный  импринтинг, т.е. зависимость от кого из родителей (отца или матери) получена хромосома. Например, при некоторых видах генных болезней особи, унаследовавшие патологический ген от отца, заболевают раньше.

Генетическая  гетерогенность наследственных болезней. Этот термин ввел С.Н. Давиденков. Генетическая гетерогенность означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе. Например, различают 35 вариантов изменения в гене, приводящем к фенотипически сходным проявлениям - врожденной форме глухоты.

Другой особенностью генных болезней является то, что после  их проявления происходит постепенное  нарастание степени выраженности и  тяжести течения болезни, что  определяет их исход в виде сокращения продолжительности жизни.

Частота и причины распространения генных болезней. Объективной оценкой распространенности наследственных болезней является определение их частоты у новорожденных (живых и мертворожденных). Общая частота новорожденных с генными болезнями составляет в среднем 1 %. Из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0.5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, , Х-сцепленные - 0.25% У-сцепленные и митохондриальные - встречаются реже.

3 вариант. Распространенность генной болезни может быть высокой (1 больной на 10 000 новорожденных и чаще ), средней (1: 10 000 - 1: 40 000) и низкой. В группу наиболее распространенных генных болезней входят не более  15 патологий, но они обеспечивают 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Например, ахондроплазия, фенилкетонурия, синдром Марфана и т.д. Следует отметить, что распространенность генных болезней от типа наследования не зависит.

Распространенность доминантных  болезней определяется новыми мутациями, так как эти болезни ведут  обычно к снижению фертильности или  даже к стерильности, а также к высокой смертности в раннем возрасте. Распространение рецессивных болезней определяется количеством гетерозигот.

Причины распространения  генных болезней: мутационный процесс, миграция, миграция (эмиграция и  иммиграция), кровнородственные браки, действие отбора, дрейф генов, эффект родоначальника. Вклад мутационного процесса составляег приблизительно 20%, в большой степени он обусловлен влиянием  экзогенными факторами, которые были обсуждены ранее.

Распространенность генной болезни может быть высокой (1 больной на 10 000 новорожденных и чаще ), средней (1: 10 000 - 1: 40 000) и низкой. В группу наиболее распространенных генных болезней входят не более 15 патологий, но они обеспечивают 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Например, ахондроплазия, фенилкетонурия, синдром Марфана и т.д. Следует отметить, что распространенность генных болезней от типа наследования не зависит.

Распространенность доминантных  болезней определяется новыми мутациями, так как эти болезни ведут  обычно к снижению фертильности или даже к стерильности, а также к высокой смертности в раннем возрасте. Распространение рецессивных болезней определяется количеством гетерозигот.

Причины распространения  генных болезней: мутационный процесс, миграция, миграция (эмиграция и иммиграция), кровнородственные браки, действие отбора, дрейф генов, эффект родоначальника. Вклад мутационного процесса составляег приблизительно 20%, в большой степени он обусловлен влиянием  экзогенными факторами, которые были обсуждены ранее.

 

Литература:

Основная:

1.Ярыгин В.  Н. Биология: в 2-х Т. - М.: Мир, 1997.

2.Пехов А. П.-Биология с общей генетикой. М. 1994.

3.Г.Р. Мутовин. Основы клинической генетики. Учебное пособие. М.: Высшая школа.- 1997.- 173 с.

Дополнительная:

1.3аяц Р.Г., Рачковская И.В. Основы общей и медицинской генетики - Учебное пособие. Минск: Высшая школа. -1998.-255 с.

2.Бочков Н.П., Жученко Н.А., Катосова Л.Д. //Экологические проблемы педиатрии: Сборник лекций для врачей – М., 1997.

3.Казанцева Л.З., Белова Н.А., Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные проблемы диагностики и лечения наследственных нарушений роста и развития у детей // Вестник российской академии медицинских наук – 1999.- № 11.- С.26 – 29.

 

Контрольные вопросы:

1.Охарактеризуйте варианты патологических первичных эффектов.

2.Что такое миссенс-эффект и его последствия.

3.Назовите характерные черты генных болезней.