Наследственные заболевания соединительной ткани

Содержание

Введение

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах,  участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний  наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для  большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем,  тканей или органов.

Ведущая роль в поддержании  структурной  целостности  различных соединительных тканей    человека   принадлежит   коллагенам,   мажорному   семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причём около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% -  в строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий – гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов. Наиболее известным генетическим вариантом  наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом  является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными  регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней. 
Наследственные коллагенопатии

В  настоящее  время известно  27  различных типов  коллагеновых    белков.  Каждый  из них    состоит   из   трех   равномерно   скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру.  Разные  типы  коллагенов  могут  быть  образованы  либо  тремя одинаковыми  альфа-цепями,   либо   двумя   или   тремя   различными полипептидами  в соотношении 2:1 или 1:1:1  соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем  разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых   коллагенов  сопровождается  необычно  большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого  за  исключением  короткого  C-терминального  участка  каждая третья аминокислота    является   глицином.   Таким   образом, молекулярная формула коллагенового  домена  может  быть  записана  как (Gly-X-Y)n,  где  X  и  Y  - аминокислоты не-Gly типа.  Различные  коллагеновые альфа  цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в  X  и  Y положениях. Присутствие глицина,  самой маленькой из аминокислот,  в каждом третьем  положении коллагеновых   полипептидных  цепей  существенно  для  их  правильного скручивания в тройную  спираль,  так  как  глицин  при  этом  занимает ограниченное  пространство в центре триплекса.  Поэтому любые мутации, приводящие  к   замене   глицина   на   другую   аминокислоту,   будут сопровождаться  локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена.  К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена  более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если  в результате мутации альфа-цепь полностью  утрачивает  способность  участвовать  в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие  N-концевые  районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные   полипептиды, мутантные  альфа-цепи в нее  не  входят    и   вскоре   после   синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с  более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены   I,  II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков.  Они  способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген   I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже.  Коллаген   II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены  IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III  типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В  базальных мембранах присутствует коллаген IV  типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген  VI  типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса.  Коллагены VII и XVII типов  присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл.   Коллагены VIII и XVIII типов найдены в  эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.

Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25  коллагеновых  генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов.  Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза  –  наиболее     распространенного наследственного     заболевания     соединительной    ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа,  таких как  кожа,  связки,  хрящи,  фасции, склеры, зубы,  ткани  среднего  и внутреннего уха.  При несовершенном остеогенезе  наблюдается чрезвычайно высокий  клинический полиморфизм. В  соответствии  с современной   классификацией   выделяют   четыре   клинические   формы заболевания,  наиболее  тяжелая  из  которых  форма  II заканчивается летальным  исходом  в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения.  Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни,  хотя в  50% случаев   они сопровождаются   потерей   слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly-типа и N-концевые мутации.

Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди  них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть  остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене  COL2A1 приводят  к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1  типа. Мутации в гене COL2A1 найдены также у больных с  одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии.  Таким образом, для заболеваний, обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от  того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.

Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа

Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах  коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А  мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них  синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген  XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах  этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.

Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов