Межклеточные информационные взаимодействия

ЛЕКЦИЯ

МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ  ИНФОРМАЦИОННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Клетка, воспринимая и  трансформируя различные сигналы, реагирует на изменения окружающей её среды. Плазматическая мембрана –  место приложения физических (например, кванты света в фоторецепторах), химических (например, вкусовые и обонятельные молекулы, рН), механических (например, давление или растяжение в механорецепторах) раздражителей внешней среды и сигналов информационного характера (например, гормоны, нейромедиаторы) из внутренней среды организма. При участии плазмолеммы происходят узнавание и агрегация (например, межклеточные контакты) как соседних клеток, так и клеток с компонентами внеклеточного вещества (например, адгезионные контакты, адресная миграция клеток и направленный рост аксонов в нейроонтогенезе).

МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ  КОНТАКТЫ

Межклеточные контакты — специализированные клеточные  структуры, скрепляющие клетки для формирования тканей, создающие барьеры проницаемости и служащие для межклеточной коммуникации. Межклеточные контакты подразделяют на следующие функциональные типы: замыкающий, адгезионные, коммуникационные (проводящие).

Адгезионные контакты

Адгезионные межклеточные контакты механически скрепляют  клетки между собой. К адгезионным относятся промежуточный контакт (опоясывающая десмосома, zonula adherens), десмосома (macula adherens), полудесмосома.

Промежуточный контакт

Мембраны соседних клеток разделены промежутком шириной 10-20 нм, заполненным аморфным или фибриллярным материалом. Электроноплотная пластинка на цитоплазматической стороне клеточной мембраны в пределах контакта содержит белки плакоглобин, винкулин, а-актинин и радиксин. В пластинку вплетены концы актинсодержащих микрофиламентов. В образовании контакта участвуют трансмембранные белки адгезии из семейства кадгерина.

Цепь молекулярных взаимодействий выглядит следующим образом: актин (примембранные микрофиламенты) — а-актинин — винкулин — Е-кадгерин (трансмембранный гликопротеин адгезии). Е-кадгерин в присутствии Са²⁺ прочно связывает мембраны соседних клеток. Цепь молекулярных взаимодействий в промежуточном контакте, начиная с актина микрофиламентов и до винкули-на включительно, аналогична таковой в точечном (фокальном) адгезионном контакте. Если винкулин фокального контакта взаимодействует с трансмембранными белками-рецепторами (интегрины), то в промежуточном контакте он связывается с Е-кадгерином.

Функция. Промежуточный контакт скрепляет не только мембраны соседних клеток, но и стабилизирует их цитоскелет, объединяя клетки с их содержимым в единую жёсткую систему.

Примеры: каёмчатый эпителий кишки (этот тип контактов известен как опоясывающая десмосома, т.к. контакт образует сплошной поясок вокруг клетки); секреторный эпителий (ацинозные клетки экзокринной части поджелудочной железы); вставочные диски в миокарде; эпендимные клетки ЦНС.

Десмосома

Десмосома — самый распространённый и наиболее сложно организованный тип межклеточных контактов. Объединяет две формы соединений. Одна из них (цитоплазматическая пластинка) осуществляет связь промежуточных филаментов клетки с плазматической мембраной; вторая — связь плазматической мембраны с внеклеточным межмембранным материалом (десмоглеей) в пределах десмосомы.

Структура. Участки клеточных мембран, входящие в состав десмосомы, разделены слоем десмоглеи толщиной 20-30 нм. С внутренней стороны к плазматической мембране примыкает цитоплазматическая пластинка толщиной

10-40 нм с вплетёнными  в неё промежуточными филаментами.  В десмосомах всех клеточных  типов присутствуют следующие  белки: плакоглобин, десмо-плакины,  десмоглеины, десмоколлины.

Цепь молекулярных взаимодействий. Молекулы образуют две линии связи: (1) плакоглобин (цитоплазматическая пластинка) — десмоглеин (Са²⁺-связывающий белок в плазматической мембране одной клетки) — десмоглеин (Са²⁺- связывающий белок в плазматической мембране другой клетки) — плакоглобин (цитоплазматическая пластинка); (2) десмоплакины (цитоплазматическая пластинка) — десмоколлин (Са²⁺-связывающий белок в плазматической мембране одной клетки) — десмоколлин (Са²⁺-связывающий белок в плазматической мембране другой клетки) — десмоплакины (цитоплазматическая пластинка).

Функция. Десмосомы поддерживают структурную целостность ткани, скрепляя клетки между собой. Десмосомы в комплексе с промежуточными филаментами придают ткани упругость и поддерживают в ней усилие натяжения.

Примеры. Десмосомы скрепляют клетки одного типа (кератиноциты, кар-диомиоциты) и различных типов (клетка Меркеля — кератиноцит).

Полудесмосома

Полудесмосома обеспечивает прикрепление клетки к базальной  мембране (например, кератиноцитов базального слоя эпидермиса, миоэпителиальных клеток). Полудесмосома, как и десмосома, содержит цитоплазматическую пластинку с вплетёнными в неё промежуточными филаментами. Особенность состава цитоплазматической пластинки — наличие пемфигоидного Аг.

Плотный контакт

Плотный контакт формирует  в различных клеточных слоях  регулируемый барьер проницаемости, разделяющий разные по химическому составу среды (например, внутреннюю и внешнюю), обеспечивает полярное распределение мембранных молекул на апикальной и базолатеральной сторонах клеток.

Структура. Плотный контакт состоит из непрерывных цепочек трансмембранных белковых молекул окклюдина и клаудина, соединяющих плазматические мембраны соседних клеток. Цитоплазматический домен окклюдина через белки zonula occludens ZO-1, ZO-2 и ZO-З связан с актином кортикального цитоскелета.

Проницаемость. Некоторые лиганды влияют на проницаемость контакта. Например, в ответ на гистамин эндотелиальные клетки в результате взаимодействия актиновых и миозиновых филаментов отделяются друг от друга, приобретают округлую форму, увеличивая проницаемость сосуда.

Примеры: наружные клетки морулы и клетки трофобласта, каёмчатые клетки эпителия кишки, эндотелий капилляров, периневральные клетки, альвеолоциты, эпителиальные клетки почечных канальцев.

Коммуникационные  контакты

Контакты этого типа — щелевые и синапсы.

Щелевой контакт

Щелевой контакт обеспечивает ионное и метаболическое сопряжение клеток. Плазматические мембраны клеток, образующих щелевой контакт, разделены щелью шириной 2—4 нм. Коннексон — трансмембранный белок цилиндрической конфигурации; состоит из 6 СЕ коннексина. Два коннексона соседних клеток соединяются в межмембранном пространстве и образуют канал между клетками. Канал коннексона диаметром 1,5 нм пропускает ионы и молекулы с М_г до 1,5 кД. Известно несколько коннексинов. Коннексин-43 экспрессируют кардиомиоциты, особенно важен при развитии миокарда. Коннексин-32 входит в состав щелевых контактов между гепатоцитами, шванновскими клетками. Коннексин-37 экспрессируют клетки различных тканей и органов, включая сердце, матку, яичник, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов.

Функция. Через щелевые контакты проходят низкомолекулярные вещества, регулирующие рост и развитие клеток. Для клеток нейроглии щелевой контакт имеет важное значение в регуляции уровня внутриклеточного Са²⁺. Щелевые контакты обеспечивают распространение возбуждения — переход ионов между мышечными клетками миокарда и между ГМК.

Синапс

Синапс — специализированный межклеточный контакт, обеспечивает передачу сигналов с одной клетки на другую. Сигнальная молекула — нейромедиатор. Синапсы формируют клетки возбудимых тканей (нервные клетки между собой, нервные клетки и мышечные волокна (нервно-мышечный синапс). В синапсе различают пресинаптическую часть, постсинаптическую часть и расположенную между клетками синаптическую щель.

ГИБЕЛЬ КЛЕТОК

Развитие многоклеточного  организма, формирование тканей и их функционирование предполагают наличие баланса между клеточной пролиферацией, клеточной дифференцировкой и гибелью клеток. Клетки гибнут в различных ситуациях, как нормальных, так и патологических. Так, массовую гибель клеток в раннем онтогенезе называют запрограммированной. Клетки, выполнившие свои функции, погибают в течение всей жизни организма. Наконец, клетки гибнут при повреждении и некрозе ткани, а также при различных заболеваниях, избирательно поражающих отдельные типы клеток (дегенерация).

Запрограммированная гибель клеток — естественный процесс массовой гибели клеток и элиминации целых клонов в ходе эмбрионального развития, гистогенеза и морфогенеза органов. В данном случае речь идёт о гибели клеток, не достигших состояния терминальной дифференцировки. Примером служит запрограммированная гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определённых этапах развития мозга. Запрограммированная гибель клеток реализуется путём апоптоза.

Гибель клеток, выполнивших  свою функцию, наблюдают при удалении клонов иммунокомпетентных клеток при иммунном ответе. Эозинофилы погибают после дегрануляции. Клетки, выполнившие свою функцию, гибнут путём апоптоза. Механизм гибели клеток, достигших состояния терминальной дифференцировки и выполнивших свою функцию, изучен недостаточно, но ясно, что он генетически детерминирован. Так, экспрессия гена fos служит маркёром терминальной дифференцировки и одновременно предшествует гибели клеток.

Некроз — гибель клеток вследствие повреждения. Некроз — всегда патологическая ситуация. Механизмы некроза иные, чем при апоптозе. Некроз индуцируется физическими и химическими агентами и характеризуется нарушением целостности мембран, набуханием клетки и ядра, неупорядоченной деградацией ДНК, деструкцией органелл и местным воспалением.

Дегенерация. При некоторых патологических состояниях наблюдают относительно избирательную гибель клеток, например, в нервной системе при боковом амиотрофическом склерозе (болезнь Шарко) и болезни Альцхаймера.

Информационные межклеточные взаимодействия укладываются в схему, предусматривающую следующую последовательность событий:

Сигнал → рецептор → (второй посредник) → ответ

Сигналы. Передачу сигналов от клетки  к клетке осуществляют сигнальные молекулы (первый посредник), вырабатываемые в одних клетках и специфически воздействующие на другие клетки – клетки-мишени. Специфичность воздействия сигнальных молекул определяют присутствующие в клетках-мишенях рецепторы, связывающие только собственные лиганды. Все сигнальные молекулы (лиганды) – в зависимости от их физико-химической природы – подразделяют на полярные (точнее – гидрофильные) и аполярные (точнее – жирорастворимые).

Рецепторы регистрируют поступающий к клетке сигнал и передают его вторым посредникам. Различают мембранные и ядерные рецепторы.

Мембранные  рецепторы – гликопротеины. Они контролируют проницаемость плазмолеммы путем изменения конформации белков ионных каналов (например, н-холинорецептор), регулируют поступление молекул в клетку (например, холестерина), связывают молекулы внеклеточного вещества с элементами цитоскелета (например, интегрины), регистрируют присутствие информационных сигналов (например, нейромедиаторов, квантов света, обонятельных молекул, антигенов, цитокинов, гормонов пептидной природы). Мембранные  рецепторы регистрируют поступающий к клетке сигнал и передают его внутриклеточным химическим соединениям, опосредующим конечный эффект (вторые посредники). Функционально мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами и оперирующие через  G-белок.

  Ядерные рецепторы – белки-рецепторы стероидных гормонов (минерально- и глюкокортикоиды, эстрогены, прогестерон, тестостерон), ретиноидов, тиреоидных гормонов, желчных кислот, витамина D₃,. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы – активируемые лигандом транскриптиционные факторы. В геноме человека имеется более 30 ядерных рецепторов, лиганды которых находятся на стадии идентификации (сиротские рецепторы).

Внерецепторные  низкомолекулярные сигналы. Некоторые низкомолекулярные сигналы (например, оксид азота и монооксид углерода) воздействуют на клетку-мишень, минуя рецепторы.

Оксид азота (NO) – газообразный медиатор межклеточных взаимодействий, образуется из L-аргинина при участии фермента NO-синтазы. В клетках-мишенях активирует гуанилатциклазу, что приводит к увеличению уровня второго посредника – цГМФ.

Монооксид углерода (угарный газ, СО). Как сигнальная молекула СО играет важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой системах и периферической нервной системе.

Вторые посредники. Внутриклеточные  сигнальные молекулы (вторые посредники) передают информацию с мембранных рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал. Стимулы, такие как свет, запах, гормоны и другие химические сигналы (лиганды), инициируют ответ клетки-мишени, изменяя в ней уровень внутриклеточных вторых посредников. Вторые (внутриклеточные) посредники представлены многочисленным классом соединений. К ним относятся циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерол, Са²⁺.

Ответы клеток-мишеней. Функции клеток выполняются на разных уровнях реализации генетической информации (например, транскрипция, посттрансляционная модификация) и крайне разнообразны (например,  изменения режима  функционирования, стимуляция или подавление активности, перепрограммирование синтезов и так далее).

ЭНДОЦИТОЗ.

Эндоцитоз – поглощение (интернализация) клеткой воды, веществ, частиц и микроорганизмов. К вариантам эндоцитоза относят  пиноцитоз, фагоцитоз, опосредованный рецепторами эндоцитоз с  образованием окаймленных клатрином пузырьков и клатрин-независимый эндоцитоз с участием кавеол.

Пиноцитоз - процесс поглощения жидкости и растворенных веществ с образованием небольших пузырьков. Пиноцитоз рассматривают как неспецифический способ поглощения внеклеточных жидкостей и содержащихся в ней веществ, когда некоторая область клеточной мембраны впячивается, образуя ямку и далее пузырек, содержащий межклеточную жидкость.