Критические периоды развития человека

Каким же образом поступает  альтерирующий сигнал тератогена к  эмбриональным тканям?

Предполагается, что пути эти определяются природой воздействующего  фактора.

Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности  появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами. Существует представление, согласно которому практически  любое химическое вещество, введенное  в организм отца или матери, в  тот или иной период беременности, в достаточно большой дозе, может  вызывать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует  называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих  заметного действия на организм родителей. В ходе лабораторных и эпидемиологических исследований установлено, что многие ксенобиотики имеют достаточно высокий  потенциал репродуктивной токсичности. Из обследованных примерно трех тысяч  ксенобиотиков около 40% обладают свойствами тератогенов.

Существует четыре типа патологии  развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.

Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое.

 

Генетическая  предрасположенность.

Чувствительность к тому или иному тератогену существенно  различается у представителей различных  видов, подвидов и даже индивидов  одного и того же вида. Так, кролики  и мыши очень чувствительны к  кортизону, вызывающему у потомства  расщепление неба. У крыс этот дефект при действии вещества не выявляется. К тератогенному действию талидомида чрезвычайно чувствительны люди, высшие приматы, некоторые лини кроликов-альбиносов; отдельные линии крыс и мышей  реагируют только на очень высокие  дозы вещества. Большинство млекопитающих - резистентны к действию токсиканта.

Отчасти этот феномен связан с существенными различиями токсикокинетики  ксенобиотиков.

Критические периоды чувствительности. Сложный процесс эмбриогенеза включает пролиферацию, дифференциацию зародышевых  клеток, их миграцию в развивающемся  организме и, наконец, начало собственно органогенеза. Все эти явления  должны следовать в определенном порядке и быть абсолютно согласованны. Первые 2 недели эмбриональной стадии развития человека - период интенсивной  клеточной пролиферации. После оплодотворения клетки быстро делятся, формируя малодифференцированные клетки - бластоциты. Затем следуют  периоды закладки зародышевых листков  и органогенеза. На раннем этапе  эмбрионального развития в период быстрой  пролиферации клеток (первые 2 недели развития) их повреждение токсикантами, как  правило, заканчивается гибелью  эмбриона.

Период наивысшей чувствительности к тератогенам, в котором они  оказывают наиболее значимое действие на плод и индуцируют появление грубых морфологических дефектов, это период закладки зародышевых листков и  начала органогенеза (первые 12 недель эмбрионального развития). Период органогенеза начинается после дифференциации зародышевых  листков и завершается формированием  основных органов. За периодом органогенеза следуют периоды гистогенеза  и функционального созревания органов и тканей плода.

Попав в организм матери, вещества распределяются в соответствии с токсикокинетическими свойствами ксенобиотика. Беременность существенно  влияет на характер распределения (снижается  связывание токсикантов белками, увеличивается  объем распределения) и скорость выведения веществ (увеличивается мощность гломерулярной фильтрации) из организма матери. Активность ферментов I и II фаз метаболизма чужеродных соединений снижается.

Токсический эффект ксенобиотиков  может зависеть от действия на структуры-мишени их метаболитов, образующихся в организме  матери или/и плода. Основным органом  биоактивации является печень матери. Однако, образующиеся в ходе метаболизма  высоко активные в химическом отношении  продукты, быстро реагируют со структурными элементами печени или органами и  тканями матери, и не в состоянии  достичь тканей плода. Таким образом, действовать на плод могут лишь более  стабильные, те есть более инертные в химическом отношении молекулы, образовавшиеся в организме матери, либо реактивные метаболиты, образующиеся непосредственно в тканях плода. Некоторые вещества метаболизируют в плаценте.

Попав в кровоток плода, токсиканты распределяются в его органах  и тканях в соответствии с законами токсикокинетики. Многие из них подвергаются метаболизму. В настоящее время  установлено, что хотя активность цитохром-Р450-зависимых  оксидаз в эмбриональной ткани  значительно ниже, чем в ткани  печени женщины, она все же достаточна для образования токсичных метаболитов. Способность печеночной ткани плода  к метаболизму чужеродных соединений постоянно меняется во времени. Гладкий  эндоплазматический ретикулум развивается  в клетках плода к 40 - 60 дню беременности. В середине беременности интенсивность  метаболизма ксенобиотиков тканями  плода составляет 20 - 40% от интенсивности  в тканях взрослого человека. В  эксперименте показана биоактивация эмбриональной  тканью мышей, крыс, кроликов таких  тератогенов как бензо(а)пирен, 3-метилхолантрен, диэтилстильбэстрол, 2-диметиламинофлюорен  и т.д. Компоненты второй фазы метаболизма  развиты у плода не одинаково. Уровень глукуронидирования - низок; энзимы сульфатации, конъюгации с глицином и глутатионом достаточно активны. В связи со сказанным выше, чувствительность плода к токсикантам постоянно  изменяется.

 

Механизмы действия тератогенов

Тератогенный эффект развивается  при действии токсиканта в определенной дозе, на чувствительный орган, в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством  которых ксенобиотики оказывают  неблагоприятное воздействие. Понимание  этих механизмов помогает предвидеть риск, сопряженный с контактом  с веществом, корректно экстраполировать данные, получаемые в экспериментах  на животных на человека.

Генерация мутаций (мутагенез) - явление модификации токсикантом  последовательности нуклеотидов в  молекуле ДНК (см. выше). Установлено, что  около 20 - 30% нарушений развития плода  обусловлено мутациями половых  клеток родителей, причем мутаций наследуемых. Мутации соматических клеток плода  на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, поскольку  изменяют достаточное количество делящихся  клеток, для инициации структурных  и функциональных дефектов развития. Изменение наследственного кода сопровождается синтезом дефектных  белков (ферментов, структурных протеинов), что в свою очередь приводит к  функциональным нарушениям, часто не совместимым с жизнью.

Повреждение хромосом - явление  разрыва хромосом или их слияния (нерасхождение в процессе митоза). Эти нарушения по современным  оценкам являются причиной около 3% нарушений развития плода. Частота  повреждения хромосом увеличивается  с возрастом матери. Причинами  эффекта, помимо химических воздействий, могут быть вирусные инфекции и действие ионизирующих излучений.

Повреждение механизмов репарации. Нарушение свойств генетического  аппарата клетки может быть следствием угнетения активности ферментов, обеспечивающих репарацию спонтанно трансформирующихся молекул ДНК (гидроксимочевина, антагонисты  фолиевой кислоты).

Нарушения митоза. Митоз - это  сложный цитофизиологический процесс, посредством которого делящаяся  клетка передаёт дочерним клеткам одинаковый набор хромосом. Многие токсиканты, действуя на специальный клеточный  аппарат (клеточное веретено и т.д.) обеспечения нормального митоза, вызывают нарушения процесса (цитозин  арабинозид, колхицин, винкристин).

Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул может стать следствием действия токсикантов. Многие вещества способны нарушать синтез белка, блокируя процессы репликации (синтез ДНК), транскрипции (синтез РНК) и трансляции (собственно синтез белка). К числу таких веществ  относятся многие цитостатики и  некоторые антибиотики. По большей  части, действие этих веществ приводит к гибели плода; уродства отмечаются значительно реже.

Вещества, затрудняющие поступление  в организм матери необходимых для  пластического обмена молекул-предшественников и субстратов, являются тератогенами. Нарушения диеты - дефицит в рационе  витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом изменения  плода проявляются раньше, чем  нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением  физического и умственного развития в регионах с низким содержанием  йода в воде и почве. Дефицитные состояния  могут развиться при поступлении  в организм веществ-аналогов или  антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Некоторые  вещества блокируют поступление  необходимых элементов в организм матери и плода. Так, хроническая  интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм меди.

Вещества, способные угнетать активность энзимов пластического  обмена в клетках плода, нарушают его развитие.

Нарушение энергетического  обмена может привести к тератогенезу или гибели плода. Причинами состояния  могут стать блокада гликолиза, повреждение цикла трикарбоновых  кислот (йод- и фторацетат, 6-аминоникотинамид), блок электрон-транспортной системы  и разобщение процессов окисления  и фосфорилирования (цианиды, динитрофенол).

Повреждение клеточных мембран. Нарушение проницаемости мембран  клеток эмбриона может сопровождаться их гибелью и нарушением эмбриогенеза глаз, мозга, конечностей. Полагают, что  в основе тератогенного действия таких веществ, как диметилсульфоксид (ДМСО) и витамин А, лежит именно этот механизм.

Таким образом, в основе тератогенеза могут лежать практически все  известные механизмы токсического действия ксенобиотиков.

 

Основные пороки развития.

Пороки развития ЦНС

Пороки развития ЦНС относятся  к полигенным болезням.

Экзогенные факторы включают сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты, прием матерью вальпроевой  кислоты, гипертермию.

Пороки развития ЦНС наблюдаются  и при моногенных болезнях, например при синдроме Меккеля—Грубера и  синдроме Робертса, анеуплоидии (трисомия по 18-й и 13-й хромосомам), триплоидии и при транслокациях, дающих несбалансированные гаметы. Пороки развития ЦНС также  встречаются при синдромах Гольденхара  и OEIS (по первым буквам следующих слов: Omphalocele — грыжа пупочного канатика, Exstrophy of bladder — экстрофия мочевого пузыря, Imperforate anus — атрезия заднего  прохода, Sacral abnormalities — пороки развития крестца).

К основным врожденным порокам  ЦНС относятся анэнцефалия, позвоночная  расщелина, энцефалоцеле, экзэнцефалия и незаращение позвоночного канала и черепа. Они формируются в  результате незаращения нервной  трубки. Около 80% пороков развития ЦНС  составляет гидроцефалия. Нередко она  сочетается с другими пороками развития ЦНС.

Анэнцефалия — наиболее тяжелый порок развития ЦНС. Эта  патология заключается в отсутствии переднего, среднего, а иногда и заднего  мозга. 75% плодов с анэнцефалией погибают внутриутробно. Родившиеся живыми умирают  через несколько часов или  суток.

Позвоночная расщелина образуется в результате неполного закрытия позвоночного канала. В 80% случаев образуется спинномозговая грыжа. 10—20% детей с  позвоночной расщелиной страдают умственной отсталостью вследствие других пороков  развития ЦНС, сопутствующих ей.

Гидроцефалия может быть обусловлена различными причинами.  Распространенность составляет 1 на 1000 родов.

Основные причины:

1. Стеноз сильвиева водопровода (рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой).

2. Синдром Арнольда—Киари.

3. Избыточное образование СМЖ.

4. Атрезия или стеноз отверстий Мажанди и Лушки.

Другие причины:

1. Синдром Денди—Уокера.

2. Сообщающаяся гидроцефалия.

Другие пороки развития головного  мозга:

1. Генетический риск.

2. Распространенность в мире. Гидроцефалия наиболее распространена в Ирландии, Уэльсе, Северном Египте и Северной Индии. Реже всего заболевание встречается в Центральной Америке и Монголии.

3. Степень родства. Генетический риск составляет 3—5%.

При наличии позвоночной  расщелины (без спинномозговой грыжи) в сочетании с другими дизрафиями генетический риск повышен.

Прогноз для будущего ребенка  зависит от распространенности заболевания  в семье.

Тяжесть порока не влияет на прогноз для будущего ребенка. Так, при наличии в семейном анамнезе случая анэнцефалии риск рождения больного ребенка такой же, как и в  случае небольшой позвоночной расщелины.

 

Профилактика

Прием фолиевой кислоты во время беременности и, желательно, за несколько месяцев до наступления  беременности. Тщательный контроль уровня глюкозы плазмы (до наступления беременности) у женщин, больных сахарным диабетом. Беременным, нуждающимся в противосудорожной  терапии, подбирают наиболее безопасный для плода препарат.