Клеточная иммунология

Антитела  проявляют высокую специфичность  в отношении определенных антигенов, вызвавших их образование, и обеспечивают изоляцию и уничтожение патогена 3 основными способами:

• нейтрализацией
• опсонизацией
• активацией системы комплимента.

При этом независимо от принадлежности антител  к тому или иному классу, все  они характеризуются строгой  специфичностью по отношению к антигену, вызвавшему их образование. Различия же по изотипам антител обусловлены  особенностями строения константной  части цепей их молекулы. Вместе с тем, именно константная область  молекул антител в зависимости  от конкретной иммунологической ситуации мобилизует комплекс реакций, направленных на завершение иммунного процесса –  окончательную элиминацию патогена.

Распределение антител в организме. Местом продукции антител в организме является лимфоидная ткань, а основными воротами для проникновения инфекции – слизистые оболочки полых органов (дыхательной, мочеполовой, пищеварительной трубок) и кожа. Следовательно, места проникновения патогена в организм могут быть удалены от структур, продуцирующих антитела, в связи с чем антитела, для того чтобы попасть в очаг проникновения антигена, должны преодолеть эндотелиальные и эпителиальные барьеры. Способность проникать через такие барьеры является неодинаковой у антител различных классов, в связи с чем распределение различных классов антител в организме подчиняется определенной закономерности, и патоген в зависимости от места своего проникновения в организм сталкивается преимущественно с определенными изотипами антител.

При первичном попадании патогена в  организм образуются IgМ (т.н. ранние антитела), которые характеризуются относительно низким сродством к антигенам в отличие от антител такой же специфичности, но других классов. Низкий аффинитет IgМ к антигенам обусловлен отсутствием их селекции в лимфоидной ткани, для осуществления которой требуется около 5-6 дней после вступления в реакцию активированных В-клеток. Между тем, низкая аффинность IgМ к антигенам компенсируется большим количеством (10 штук) и высокой подвижностью их антигенсвязывающих участков, что обеспечивает достаточно эффективное многоточечное взаимодействие IgМ с корпускулярными (в том числе с бактериальными) антигенами. Антитела класса М способны уничтожать антиген не только путем его нейтрализации, но и путем достаточно эффективной активации системы комплимента (всего один иммунный комплекс «IgМ-антиген» способен самостоятельно активировать фактор С1 системы комплемента, тогда как для активации одной молекулы данного фактора иммунными комплексами, образованными другими антителами, необходимо не менее 5-ти иммунных комплексов). Обычным «местом действия» IgМ является кровоток в связи с высокой молекулярной массой IgМ и обусловленными этим трудностями проникновения через эндотелий сосудов. Вместе с тем, при повышении проницаемости сосудов под влиянием вазоактивных веществ, образуемых в очаге воспаления, IgМ способен проникать в места локальной концентрации антигена.

Антитела  других классов (G, А, Е) в связи с меньшими размерами и молекулярным весом в сравнении с IgМ, а также наличием специальных механизмов взаимодействия с эпителиальными клетками значительно легче преодолевают клеточные барьеры и достаточно широко распространяются по организму от мест синтеза. Кроме того, антитела этих классов проявляют гораздо более высокое сродство к антигену по сравнению с IgМ в связи с прохождением клонов плазматических клеток, их продуцирующих, селекции по наибольшему сродству к антигену. Эффективная продукция этих антител осуществляется с некоторой задержкой в сравнении с продукцией IgМ, поскольку переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой и селекция клонов плазматических клеток по степени их сродства к антигену требует определенного времени. Вместе с тем, некоторая задержка в синтезе антител классов G, А, Е компенсируется их большей функциональной активностью, обусловленной повышением их аффинности и способности проникать через эпителиальные пласты.

Основным  классом антител в крови и тканевой жидкости является IgG, который активно опсонизирует фагоцитоз корпускулярных антигенов и служит достаточно сильным активатором системы комплемента. IgG широко распространен в межклеточных щелях, где имеется доступ к вспомогательным клеткам и молекулам.

IgА преобладает на поверхности слизистых оболочек в связи с тем, что, являясь секреторным иммуноглобулином, секретируется в составе секретов большинства экзокринных желез. Вместе с тем, на поверхности слизистых оболочек вспомогательные клеточные и молекулярные элементы иммунной реактивности практически отсутствуют, и способность IgА обезвреживать патогенны обеспечивается их нейтрализацией.

IgЕ представлен в очень небольшим количестве в крови и внеклеточной жидкости. Его хвостовой (Fc-фрагмент) характеризуется цитофильностью по отношению к тучным клеткам и базофилам. Основным же местом локализации тучных клеток в организме является соединительная ткань кожи, слизистых оболочек и периваскулярная соединительная ткань. Способность IgЕ уничтожать патогены достигается благодаря активации иммунными комплексами IgЕ-антиген тучных клеток и базофилов, дегрануляция которых сопровождается выбросом медиаторов воспаления, запускающих воспалительную реакции и провоцирующих повышенную чувствительность аллергического типа к антигену в месте его проникновения в организм. Кроме того, медиаторы воспаления, высвобождаемые из тучных клеток, могут провоцировать кашель, рвоту и чихание, что дополнительно освобождает организм от патогена.

Транспорт антител через эпителиальные  барьеры. Наиболее приспособлен для транспорта через эпителиальные барьеры слизистых оболочек IgА в связи с наличием специального механизма его секреции в составе секретов экзокринных желез. В частности, димер IgА, продуцируемый плазматическими клетками соединительной ткани слизистых оболочек, вступает в контакт со специальным рецептором, расположенным на базальной поверхности эпителиальных клеток, после чего такой комплекс фагоцитируется клеткой и в составе фагоцитарной вакуоли транспортируется к апикальной ее поверхности и путем экзоцитоза выводится за пределы секреторных клеток на поверхность эпителиальных пластов или в состав секретов экзокринных желез. За пределами секреторной клетки под действием определенных ферментов часть рецептора, ассоциированного с димерным IgА отщепляется, тогда как другая его часть (т.н. секреторный компонент) остается связанной с IgА и защищает его от разрушающего действия ферментов слизистой. Комплекс IgА-секреторный компонент осуществляет свою нейтрализующую функцию по отношению к антигенам непосредственно на поверхности слизистых оболочек.

Особую  защитную функцию IgА материнского происхождения, поступающий с молоком при грудном вскармливании, выполняет у новорожденных, не имеющих еще собственных развитых механизмов гуморального иммунитета. При этом IgА, поступающий с материнским молоком оседает на внешних слизистых покровах преимущественно пищеварительной и отчасти дыхательной трубок и защищает их от антигенов, проникающих из внешней среды.

Другим  важным классом антител, обеспечивающих пассивный иммунитет новорожденного, является IgG, который в период внутриутробного развития транспортируется в организм эмбриона через плаценту и попадает непосредственно в кровоток плода, откуда может диффундировать в соединительную ткань органов. При рождении ребенок имеет тот же набор специфических молекул IgG, что и его мать, который защищает его от патогенов, проникающих во внутреннее межклеточное пространство.

Способы уничтожения  патогена антителами. Уничтожение антигенов иммуноглобулинами осуществляется 3 основными путями: нейтрализацией, опсонизацией и в результате активации системы комплемента.

Нейтрализация патогена антителом. Патогенез большинства инфекционных бактериальных заболеваний связан с активностью бактериальных токсинов, повреждающих и дезорганизующих функции соматических клеток. Например, дифтерийный токсин, подавляя синтез белка, приводит к гибели эпителиальных клеток и развитию миокардита. Холерный токсин активирует аденилатциклазу в эпителиальных клетках кишечника, что приводит к повышению уровня цАМФ и является причиной изменений в кишечном эпителии, влекущих за собой нарушение водно-солевого обмена. При этом начало процесса интоксикации связано со способностью токсинов взаимодействовать с соответствующими рецепторами на поверхности клеток-мишеней макроорганизма. Специфические же антитела, способные взаимодействовать с такими токсинами, связывая их, препятствуют их действию на определенные соматические клетки-мишени организма и развитию процесса интоксикации.

Для большинства токсинов способность  адсорбироваться на соматических клетках  организма и оказывать патологическое действие обусловлена определенными  участками пептидного токсина. Это  свойство токсинов используют для приготовления вакцин. Обработка нативного токсина тем или иным способом, при котором разрушается его участок, способный взаимодействовать с соматическими клетками организма-реципиента, приводит к уничтожению его патологического действия, но при этом сохранению антигенной активности, что обеспечивает получение безвредного иммунного материала.

Наряду  с нейтрализующим влиянием антител  на бактериальные токсины, они способны оказывать и нейтрализующее действии непосредственно на бактерии, их продуцирующие. При этом нейтрализующее действие антител на бактерии достигается благодаря их способности препятствовать продвижению возбудителей к местам своего оптимального существования. Так, многие возбудители инфекционных заболеваний (туберкулеза, лепры, чумы, туляремии) являются внутриклеточными патогенами, а других (например, гонореи) – локализуются на поверхности эпителиальных клеток. При проникновении таких возбудителей в организм они могут нейтролизоваться антителами еще до проникновения в поражаемые ими соматические клетки, что будет препятствовать развитию заболевания.

Нейтрализующее  действие оказывают антитела и в  отношении некоторых вирусов, связываясь с ними и препятствуя проникновению в поражаемые клетки. Например, вирус гриппа имеет поверхностный белок гемагглютин, который взаимодействуя с сиаловыми кислотами гликопротеинов, экспрессирующихся на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей, проникает в них. Препятствием к вирусному заражению эпителиальных клеток является секреторный IgА.

Опсонизация и разрушение антигенов антителами. Нейтрализация антигенов представляет лишь начальный этап освобождения организма от патогенов. Следующий, наиболее результат уничтожения антигенов связан с опсонизацией растворимых и корпускулярных антигенов, их захватом фагоцитирующими или иными иммунологически активными клетками и последующим внутриклеточным разрушением патогенов.

Процесс опсонизации осуществляется благодаря  взаимодействию Fc-фрагментов антител, нагруженных антигенами (бактериями, вирусами, токсинами), с определенными рецепторами иммунологически активных клеток. Fc-рецепторы фагоцитов представляют собой семейство молекул, относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов, каждый член которого распознает иммуноглобулин одного или нескольких родственных изотипов.

Участие фагоцитов  в уничтожении иммунных комплексов. В организме даже при условии очень напряженного гуморального иммунного ответа количество специфических антител к тому или иному антигену всегда значительно меньше общего количества иммуноглобулинов, постоянно циркулирующих в крови и тканевой жидкости. В связи с этим должны существовать механизмы, дифференцирующие свободные иммуноглобулины от иммуноглобулинов, связавших антиген. При агрегировании нескольких антител на одном корпускулярном антигене на нем появляется несколько Fc-валентностей для взаимодействия с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. При этом каждая отдельная связь Fc-фрагмента антител с соответствующим рецептором фагоцита, характеризующаяся низкоаффинным взаимодействием, неэффективна для провокации фагоцитарного захвата антигена. Вместе с тем, на бактериальных антигенах агрегирует значительное количество антител, в результате чего формируется много точек взаимодействия Fc-фрагментов иммуноглобулинов с Fc-рецепторами на поверхности фагоцитирующей клетки, что повышает авидность взаимодействия и, как следствие, предопределяет успешное прохождение фагоцитоза.

Другой  механизм опсонизации фагоцитоза антителами связан с изменением конформации  Fc-фрагмента антитела после взаимодействия его антигенсвязывающих центров с антигеном. Конформационная модификация Fc-фрагмента антитела приводит к повышению аффинности взаимодействия с фагоцитом, что облегчает фагоцитоз иммунных комплексов. Этот механизм особенно важен при фагоцитозе молекулярных антигенов (таких, как токсины бактерий).

Процесс поглощения антигена фагоцитами сопряжен с активацией внутриклеточных молекулярных механизмов разрушения нафагоцитированного  материала, который происходит в фаголизосомах ферментативным и кислородзависимым путем. Кроме того, повреждающее действие на антигены оказывает само кислое содержимое фаголизосом (рН 3,5-4). Несмотря на эффективность фагоцитоза как комплексной реакции на антиген, в организме имеются дополнительные клеточные механизмы, также направленные на элиминацию чужеродных агентов.

Роль натуральных  киллеров в уничтожении иммунных комплексов. При вирусной инфекции помимо Т-киллеров в реакцию уничтожения вирусинфицированных клеток могут вступать натуральные киллеры, на поверхности которых имеются Fc-рецепторы для антител класса G (G1, G3). Естественные киллеры своими Fc-рецепторами вступают во взаимодействие с иммунными комплексами "IgG-антиген", в качестве антигена в которых выступает вирусзараженная клетка. После взаимодействия с имунными комплексами естественные киллеры активируются и выделяют содержимое своих гранул, связанных с плазматической мембраной, на поверхность. В составе гранул естественных киллеров содержатся вещества, подобные таковым в гранулах Т-киллера, в частности, перфорин и гранзимы. Перфорин встравивается в мембрану антигена (вирусинфицированной клетки), образует в ней поры, предопределяя дальнейшее насасывание клеткой воды и ее гибель.

Роль тучных клеток в обезвреживании антигенов. Тучные клетки (аналоги базофилов крови) концентрируются главным образом в местах наиболее вероятной встречи с патогенами внешней среды (в соединительной ткани кожи, подслизистой дыхательной, пищеварительной и мочеполовой трубок, в периваскулярной соединительной ткани) и обеспечивают борьбу с патогенами, проникшими из окружающей среды через эпителиальные пласты внутрь организма. На поверхности тучных клеток содержаться Fc-рецепторы для IgЕ, проявляющие высокую аффинность к иммунноглобулинам этого класса. Между тем, высокая аффинность рецепторного взаимодействия Fc-рецепторов тучных клеток с IgЕ не является гарантией активации тучных клеток. Для активации тучных клеток необходимо еще и чтобы антиген за счет перекрестного сцепления с соседними IgЕ образовал агрегаты на поверхности тучной клетки. Только после образования антигенных агрегатов на поверхности тучных клеток происходит их активация, сопровождающаяся первоначальным выделением гистамина и гепарина. Данные медиаторы воспаления характеризуются кратковременным периодом жизни, но за время своего существования обуславливают локальное увеличение кровотока и проницаемости сосудов в месте активации тучных клеток проникшим патогеном, выявившим сродство к иммунноглобулинам класса Е. Возникающая реакция под действием гистамина и гепарина развивается очень быстро и проявляется в образованиии отека (вследствие усиленной эксудации плазмы), миграции лейкоцитов (прежде всего, нейтрофилов) в очаг инфицирования, развитии покраснения и зуда (в случае развертывания этих процессов в соединительной ткани кожи). Иными словами в очаге проникновения патогена благодаря активации тучных клеток имунными комплексами "IgЕ-антиген" инициируется острая воспалительная реакция, сама по себе носящая защитный характер и обеспечивающая локализацию и последующее уничтожение патогена.