Изменение клеток врождённого иммунитета при старении

Министерство образования  и науки Российской Федерации

Федеральное государственное  бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования 

 «Челябинский государственный университет»

Биологический факультет

Кафедра микробиологии

 

 

 

 

 

 

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА ПО ИММУНОЛОГИИ

Изменение клеток врождённого  иммунитета при старении

 

 

 

 

 

 

Выполнил студент

группы БМ-302

Вахненко И.А.

Научный руководитель:

ассистент кафедры микробиологии

Филиппова Ю. Ю.

 

 

Челябинск 2012

Оглавление

 

 

Введение

 

Жизнь и смерть организма. Между ними постепенное старение. Старение — в биологии процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей, в частности способности к размножению и регенерации. Вследствие старения организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды, уменьшает и теряет свою способность противостоять болезням и травмам. [7]

Старение населения - наиболее характерное демографическое  явление современной эпохи и обусловленное сложным комплексом факторов, включающих особенности воспроизводства населения, интенсивность и направленность миграции населения, санитарно-демографические последствия войн. Примерно с конца XIX-го века обозначилась, развилась и ныне имеет устойчивый характер тенденция к увеличению ожидаемой при рождении продолжительности жизни. Особенно ярко эта тенденция проявила себя в развитых странах Европы, США, Японии и Китае. Так, например, по данным ООН, в среднем по Европе за период с 1950 года по 2005 г. продолжительность жизни выросла более чем на восемь лет: с 65,6 до 73,7 лет. В связи с этим, а также в связи с уменьшением рождаемости в развитых странах, в последние десятилетия многие государства столкнулись с ситуацией «старения» населения: увеличения доли людей старшего возраста (от 65 лет и выше) и связанными с этим проблемами. [9]

И действительно, средний  возраст населения Японии в 2000 г. уже составлял 41,3, в Швейцарии  − 38,7, в Италии — 40,3. В то же время  в этих же странах в 1960 году данный показатель был соответственно: в Японии — 25,5, в Швейцарии — 32,5, в Италии — 31,3. И эти цифры продолжают расти. [9]

 

Ежедневно на Земле 100 тысяч  человек умирают от болезней, вызванных старением. Старость виновата в развитии страшных недугов, с которыми люди до сих пор не научились эффективно бороться.[10]

Проблема старения человека является одной из самых острых в  современной науке. Ведь её решение  приведёт не только к такой желанной и одновременно утопической мечте  о вечной жизни, бессмертии, но и избавит.[7] 

Первые попытки научного объяснения старения начались в конце XIX века. В одной из первых работ  Вейсман предложил теорию происхождения  старения как свойства, которое возникло в результате эволюции. Согласно Вейсману, «не стареющие организмы не только не являются полезными, они вредны, потому что занимают место молодых», что, согласно Вейсману, должно было привести эволюцию к возникновению старения. [7]

Важным шагом в исследовании старения был доклад профессора Питера Медавара перед Лондонским королевским обществом в 1951 году под названием «Нерешённая проблема биологии». В этой лекции он подчеркнул, что животные в природе редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, таким образом эволюция не могла оказывать влияние на процесс развития старения. Эта работа положила начало целой серии новых исследований. [7]

На протяжении многих последующих лет учёные предлагали множество различных теорий старения. Это и теория накопления мутаций, и теория одноразовой сомы, и митохондриальная теория, и многие другие.[7]

Одним из современных  направлений в изучении данного  вопроса является изучение старения иммунной системы.  Известно, что  с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. [8]

Несмотря на то, что  выполнено множество экспериментальных  и клинических исследований, свидетельствующих  о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения. Однако некоторые данные свидетельствующие в пользу теории иммунологического старения уже не оставляют сомнения в том, что старение иммунитета неотъемлемо связано со старением всего организма. [8]

 

Цель работы: изучить изменения в структуре и функциях клеток врожденной иммунной системы при старении организма.

 

 

Глава 1. Старение клеток врождённого иммунитета.

 

К основным компонентам  клеточной врожденной защиты относят  нейтрофилы, моноциты/макрофаги, естественные киллеры и дендритные клетки. [8]

Известно, что врожденный иммунитет страдает при старении в меньшей степени, чем адаптивный. Эта разница обусловлена меньшей подверженностью возрастным изменениям основных эффекторов врожденного иммунитета — миелоидных клеток по сравнению с лимфоидными клетками, ответственными за адаптивный иммунитет. [8,2,4]

Фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов с возрастом может даже усиливаться. В то же время внутриклеточная бактерицидность, являющаяся мерой эффективности фагоцитарной реакции, при старении, как правило, ослабевает. Из факторов бактерицидности с возрастом наиболее заметно страдают «кислородный взрыв» и свободно-радикальные процессы, а в макрофагах — формирование активной формы оксида азота. Однако эта последняя функция моноцитов и макрофагов зависит от действия на эти клетки продукта активированных Т-лимфоцитов интерферона (INF) γ. Все это приводит к ослаблению антибактериальной и туморицидной активности макрофагов. Способность же моноцитов и макрофагов вырабатывать цитокины, в частности провоспалительные, как правило, усиливается. [8,2,4]

По-видимому, среди миелоидных клеток наиболее уязвимы к действию возрастного фактора дендритные клетки, специализированные на презентации  антигенов и служащие, таким образом, посредниками между отделами иммунной системы, ответственными за реализацию врожденного и адаптивного иммунитета. Так, численность клеток Лангерганса в коже уменьшается. Ослабляется их миграция из кожи под влиянием фактора некроза опухоли (ФНОα), являющаяся необходимым этапом перемещения этих клеток в лимфатические узлы. Содержание дендритных клеток в лимфатических узлах также уменьшено. На их поверхности определяется меньше молекул адгезии, продуктов генов главного комплекса гистосовместимости, костимулирующих молекул и как следствие ослаблена их способность презентировать антигенный пептид Т-хелперам. [8,2,4]

Содержание в кровотоке  естественных киллеров с возрастом увеличивается. В то же время большинство исследователей указывают на ослабление  киллерной  активности NK-клеток. Установлено возрастное ослабление секреции естественными киллерами цитокинов, включая INFγ. NK клетки старых людей при ответе на IL-2 слабее дифференцируются в ЛАК-клетки. [8]

Остановимся более подробно на изменениях каждой их популяций  клеток врождённого иммунитета.

 

1.1Возрастные изменения нейтрофилов.

 

Гранулоциты являются ключевыми участниками в первичном иммунном ответе. Они обладают способностью генерировать активные формы кислорода (АФК), азота, широкий спектр деструктирующих ферментов, и значительное количество антимикробных пептидов. К гранулоцитам относятся нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги. Рассмотрим возрастные изменения нейтрофилов. [11]

Нейтрофилы, или полиморфнонуклеары, называются полиморфноядерными или ПМЛ. Они являются наиболее распространенными лейкоцитами в крови. Они быстро мигрируют в место инфицирования, где обеспечивают первичную защиту организма от микробов,  поглощая их путем фагоцитоза и высвобождая бактерицидные гранулы. После фагоцитоза нейтрофилы производят целый ряд токсичных веществ, которые убивают попавших в организм микробов. Наиболее важными из токсичных продуктов являются оксид азота, супер оксид, оксигалогениды и перекись водорода. Нейтрофилы являются короткоживущими лейкоцитами с периодом полураспада около 8-12 ч, но продолжительность их жизни увеличивается в ответ на сигналы, индуцированные под воздействием провоспалительных цитокинов, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (КСФ-ГМ), в участке воспаления. Эта увеличенная продолжительность жизни нейтрофилов при посредничестве провоспалительных сигналов, имеет решающее значение для создания эффективной и стойкой антибактериальной активности в течение инфекции. [11,1,3.]

Связанные с возрастом  изменения в нейтрофилах проявляется  в виде снижения активности в большинстве функциональных реакций и с постоянным и значительным увеличением продукции провоспалительных цитокинов. [11,1,4]

Детальный анализ литературы, относящийся к роли нейтрофилов в иммунной дисфункции у пожилых лиц показывает, что эти клетки не демонстрируют каких-либо изменений в численности, при оценке их предшественников или самих зрелых клеток. Таким образом, в то время как количество нейтрофилов в крови пожилых людей оказывается сопоставимым с таковой у здоровых молодых людей, функции нейтрофилов оказываются существенно снижены у пожилых людей. Снижение активности в стареющих нейтрофилах, охватывает, в первую очередь, главные функциональные особенности и включает пониженный хемотаксис, снижение фагоцитоза, и уменьшение образования супероксида в ответ на патоген-связанные молекулы, такие как липополисахарид (ЛПС), формилпептид рецептора 1 (FMLP). Хотя большинство исследований говорит о  снижении производства АФК с возрастом, некоторые недавние исследования, наоборот, указывают на увеличенное непосредственное производство АФК с возрастом у нейтрофилов, причём с минимальным изменением в FMLP или ЛПС индуцированной АФК, однако такие данные требуют окончательной доработки и подтверждения[11].

Нейтрофилы имеют специфические Fc-рецепторы для различных субклассов иммуноглобулинов: IgG, IgA, a также рецепторы для фрагментов компонентов системы комплемента, гликопротеидов, полисахаридов и неспецифические рецепторы для чужеродных веществ. В норме нейтрофилы находятся в покое, а при стимуляции проявляют цитотоксическую активность, которая опосредована протеолитическими ферментами гранул и активными формами кислорода (АФК). Активные формы кислорода - группа свободнорадикальных молекул, являющихся частично восстановленными производными кислорода и обладающих очень мощной окислительной способностью. К ним относятся: супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гидроксильные радикалы, синглетный кислород, ионы Н02- и другие. Они, как правило, являются своего рода побочными продуктами работы дыхательной цепи - группы митохондриальных белков, утилизирующих кислород и непрерывно поставляющих клетке энергию в форме АТФ. Исходным радикалом для образования АФК является супероксидный анион-радикал. Сам по себе он не опасен, но легко превращается в перекись водорода, а перекись, в свою очередь - в гидроксил-радикал. АФК продуцируются в респираторном взрыве, инициируемом активацией NADPH оксидазы, который сопровождается усилением потребления молекулярного кислорода и повышенной утилизацией глюкозы. Респираторный взрыв находится под строгим контролем клеточных сигнальных систем, потому что избыточная продукция АФК является повреждающим фактором для клеток организма-хозяина.[5]

 В кинетических исследованиях снижение АФК было продемонстрировано в ранние моменты времени, чего не наблюдалось в  более позднее время. Ответ нейтрофилов на ГМ-КСФ также снижается с возрастом, что приводит к усилению апоптоза в месте инфекции. Это усиление апоптоза нейтрофилов, наблюдающееся в старческом возрасте, может являться причиной длительного сохранения воспалительных процессов у пожилых людей.  Основой для нарушения  функций нейтрофилов у людей, находящихся в пожилом возрасте, были названы следующие факторы: это либо некоторые  модуляции в клетке, вызванные мембранно-опосредованными событиями, либо дефекты в проксимальных сигнальных механизмах, так как некоторые стимуляторы способны вызывать относительно устойчивый имунный ответ у пожилых людей, отвергая события активации, которые были ранее установленны рецептором и связанны с мембраной. Снижение активации нейтрофилов в ответ на ЛПС, гранулоцитарного КСФ (Г-КСФ) и FMLP также имеет место у пожилых людей. Недавние исследования обнаружили дефектный набор сигнальных посредников в липидных сплавах, что расценивается как потенциальный дефект, объединённый в сигналы на мембране. Дальнейшие исследования, вероятно, более точно установят, являются ли эти недостатки связанными с изменением текучести мембран, изменениями цитоскелета или с измененными областями белка.[11,1,3.4]