Иммунитет. Понятие. Виды. Органы иммунитета. Факторы, снижающие и по-вышающие иммунитет

      Приобретенные рецепторы, в зависимости от биохимической  структуры белковых макромолекул, определяют их функциональный статус. Большая  часть Т-лимфоцитов становится эффекторными клетками, которые называются Т-киллерами (от англ. killer - убийца). Меньшая часть выполняет регуляторную функцию: Т-хелперы (от англ. helper - помощники) усиливают иммунологическую реактивность, а Т-супрессоры, напротив, ослабляют ее. В отличие от В-лимфоцитов, Т-лимфоциты (преимущественно Т-хелперы) с помощью своих рецепторов способны распознавать не просто чужое, а измененное “свое”, т.е. чужеродный антиген должен быть представлен (обычно макрофагами) в комплексе с собственными белками организма. После завершения развития в тимусе часть зрелых Т-лимфоцитов остается в мозговом слое, а большая часть покидает его и расселяется в селезенку и лимфоузлы.

      Долгое  время оставалось непонятным, почему в тимусе гибнут более 90% поступающих из костного мозга ранних предшественников Т-клеток. Известный австралийский иммунолог Ф. Бернет предполагает, что в тимусе происходит гибель тех лимфоцитов, которые способны к аутоиммунной агрессии. Основная причина столь массовой гибели связана с отбором клеток, которые способны реагировать со своими собственными антигенами. Все лимфоциты, не прошедшие контроля на специфичность, погибают. 

Глава II.  Неспецифический иммунитет

А.  Зарождение иммунологии

            Во главу своей  системы И. И. Мечников ставил фагоцит, или клетку. Против такой трактовки яростно выступали сторонники “гуморального”  иммунитета Э. Беринг, Р. Кох, П. Эрлих (Нобелевские премии 1901, 1905 и 1908 гг.). Латинское  “гумор”  или  “юмор”  означает жидкость, в данном случае имелась в виду кровь и лимфа. Все трое считали, что организм защищается от микробов с помощью особых веществ, плавающих в гуморах. Их назвали  “а н т и т о к с и н ы”  и  “а н т и т е л а”.

      Нужно отметить прозорливость членов Нобелевского комитета, которые еще в  1908 г. попытались примирить две противоборствующие теории иммунитета, наградив И. И. Мечникова  и немца Пауля Эрлиха. Потом премии иммунологам посыпались как из рога изобилия (см. Приложение).

      Ученик  Мечникова бельгиец Ж. Борде открыл в крови особое вещество.Оно оказалось белком, который помогает антителам распознать антиген.

      А н т и г е н а м и  называют вещества, которые при попадании в организм стимулируют выработку  а н т и т е л.  В свою очередь, антитела представляют собой высокоспецифические  белки. Связываясь с антигенами (например бактериальными токсинами), они нейтрализуют их, не давая разрушать клетки. А н т и т е л а синтезируются в организме лимфоцитами или клетками лимфы. Л и м ф о й  греки называли чистую и прозрачную воду подземных ключей и источников. Лимфа, в отличие от крови, прозрачная желтоватая жидкость. Лимфоциты находятся не только в лимфе, но и в крови. Однако попадания антигена в кровь еще не достаточно для того, чтобы начался синтез антител. Необходимо, чтобы антиген был поглощен и переработан фагоцитом, или макрофагом. Таким образом, мечниковский макрофаг стоит в самом начале иммунного ответа организма. Схема этого ответа может выглядеть следующим образом:

        Антиген -  Макрофаг  -  ?  -  Лимфоцит  -  Антитела  -  Инфекционный агент

      Можно сказать, что вокруг этой простенькой  схемки вот уже столетие кипят  страсти. Иммунология стала теорией медицины и важной биологической проблемой. Здесь завязываются молекулярная и клеточная биология, генетика, эволюция и многие другие дисциплины. Неудивительно, что именно иммунологи получили львиную долю биомедицинских Нобелевских премий. 
 

Б. Воспаление как механизм неспецифического иммунитета

      Воспаление - реакция организма на чужеродные микроорганизмы и  продукты тканевого распада. Это основной механизм е с т е с т в е н н о г о (врожденного, или неспецифического) иммунитета, равно как начальный и заключительный этапы иммунитета       п р и о б р е т е н н о г о.  Как и всякая защитная реакция, оно должно сочетать способность распознавать чужеродную для организма частицу с действенным способом ее обезвреживания и удаления из организма. Классический пример - воспаление, вызванное занозой, прошедшей под кожу и загрязненной бактериями.

     В норме стенки кровеносных сосудов непроницаемы для компонентов крови - плазмы и форменных элементов (эритроцитов и лейкоцитов). Повышенная проницаемость для плазмы крови -следствие изменения стенки сосудов, образования "щелей" между плотно прилегающими друг к другу клетками эндотелия. В районе занозы наблюдается торможение движения эритроцитов и лейкоцитов (клеток белой крови), которые начинают как бы липнуть к стенкам капилляров, образуя “пробки”. Два типа  лейкоцитов - моноциты и нейтрофилы - начинают активно “протискиваться” из крови в окружающую ткань между клетками эндотелия в районе формирующегося воспаления.

     Моноциты  и нейтрофилы предназначены для фагоцитоза - поглощения и разрушения посторонних частиц. Целенаправленное активное движение к очагу воспаления носит название х е м о т а к с и с а.  Придя к месту воспаления, моноциты превращаются в макрофаги. Это клетки с тканевой локализацией, активно фагоцитирующие, с “липкой” поверхностью, подвижные, как бы ощупывающие все, что находится в ближайшем окружении. Нейтрофилы также приходят в очаг воспаления, и их фагоцитирующая активность возрастает. Фагоцитирующие клетки накапливаются, активно поглощают и разрушают (внутриклеточно) бактерии и обломки клеток.

      Активизация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет состав и динамику “действующих лиц”. Они включают систему образования кининов, систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих клеток. 

 В. Образование кининов

      Каким образом защитные клетки, циркулирующие  в крови или осевшие в органах  и тканях иммунной системы, получают и воспринимают сигналы опасности  микробной агрессии? Как обеспечивается строгая последовательность включения  отдельных типов клеток в борьбе с инфекцией?

      Чтобы найти ответы на эти вопросы, нужно  познакомиться с семейством молекул, получивших название цитокины, или  кинины. Основное назначение этих молекул -  перенос сигналов от клетки к клетке (по латыни клетка называется cytos). В геноме фагацитов и других защитных клеток имеются специальные гены, ответственные за синтез определенных цитокинов. До поры до времени эти гены молчат, ничем не проявляя своего присутствия. Однако стоит только фагоциту распознать внедрение в организм микробов-паразитов, гены цитокинов переходят в активное состояние. С них считывается информация о структуре соответствующих молекул, идет белковый синтез, и готовые молекулы цитокинов начинают выделяться (секретироваться) клеткой в окружающую среду. Для восприятия и распознания различных сигналов, в том числе от внедрившихся микробов-паразитов, клетки несут на своей поверхности специальные сложно устроенные молекулы-рецепторы. Для каждого цитокина существует свой особый рецептор, к которому молекула цитокина подходит, как ключ к замку. Как только ключ-цитокин входит в скважину предназначенного для него замка-рецептора, с поверхности клетки к ядру передается соответствующий сигнал включения определенных генов в этой клетке: информация передана, воспринята и реализуется (рис. 7).

      Цитокины, являясь своеобразным межклеточным языком, позволяют клеткам взаимодействовать, объединяя свои усилия в борьбе с микробами-паразитами.

      Работая в очаге инфекции, микрофаги нарабатывают и выделяют молекулы интерлейкина-1, которые с током крови попадают в мозг и действуют на центр терморегуляции. В результате у больного повышается температура тела. Это один из механизмов защиты, так как большинство микробов-паразитов медленней размножаются при повышенной температуре, а защитные клетки при такой температуре более активны. Те же молекулы интерлейкина-1 действуют через свои рецепторы на лимфоциты, передавая им сигнал активации. Это важно в тех случаях, когда одним микрофагам не справиться с инфекцией и возникает необходимость включения иммунного ответа в целом. Продукт жизнедеятельности макрофагов интерлейкин-1 (ИЛ-1) способен запустить каскад продукции других цитокинов, получивших соответственно названия: интерлейкины - 2,3,4,5,6,7 и т.д. Последние находят соответствующие рецепторы на Т-лимфоцитах, В - лимфоцитах и других клетках, передавая им сигналы активации отдельных функций (рис. 8).

      Среди продуктов, нарабатываемых макрофагами в очаге инфекции, есть особые молекулы, получившие название фактор некроза опухолей (ФНО). Название связано с цитотоксичностью этих молекул, то есть с их способностью убивать клетки-мишени, в том числе опухолевые клетки. Рецепторы для этого фактора обнаружены на поверхности всех ядерных клеток организма, он способен вмешиваться в самые разные процессы. ФНО имеет непосредственное отношение к мобилизации клеток макрофагов в очагах инфекции. 

Г. Роль Т - лимфоцитов в иммунном ответе

      Хотя  иммунный ответ запускает макрофаг, только лимфоциты имеют специальные  рецепторы для распознавания  чужеродных молекул “антигенов” и обеспечивают иммунный ответ. Одновременно два сигнала активации идут с поверхности Т-лимфоцитов к ядру: от антиген-распознающего рецептора и от рецептора, связавшего ИЛ-1. Под действием этого двойного сигнала в геноме Т-лимфоцитов активируются гены как самого ИЛ-2, так и гены рецепторов, специфичных для ИЛ-2. После этого продукт Т-лимфоцитов ИЛ-2 начинает воздействовать на клетки, в которых он и был синтезирован: в этих клетках активируется процесс деления. В результате усиливаются функции всей популяции Т-лимфоцитов, участвующих в специфическом иммунном ответе на данный антиген (рис.8).

      Характер  иммунного ответа зависит от присутствия  определенных цитокинов в микроокружении Т-лимфоцитов в момент распознавания  антигена и активации. Если в этот момент в окружающей среде преобладает интерлейкин-4, клетки Т-лимфоцитов превращаются  в активированных Т-хелперов (помощников) и начинают синтезировать тот же ИЛ-4, а также ИЛ-5,6,7,10. Эти интерлейкины активируют через соответствующие рецепторы деление В-лимфоцитов, их созревание в плазматические клетки, а также начинающийся синтез специфических для данного антигена антител-иммуноглобулинов. Это объясняет, почему в данном случае Т-лимфоциты выступают в роли Т-хелперов, то есть помощников В-лимфоцитов в их основном деле - наработке запаса защитных молекул - антител (см. рис. 8).

      Нередко в момент контакта с антигеном  в окружении Т-лимфоцитов преобладает  другой цитокин - гамма-интерферон. Молекулы интерферона принято дополнительно  обозначать буквами греческого алфавита (альфа, бета и гамма) в зависимости от клеток - продуцентов (лейкоциты, фибробласты, лимфоциты). Если гамма-интерферон превалирует, то активация идет по другому пути: Т-лимфоциты начинают продуцировать еще большие количества гамма-интерферона, а также молекулы фактора некроза опухолей (ФНО) и другие цитокины, участвующие в клеточном иммунном ответе - в иммунном воспалении. В последнем случае Т-лимфоциты выступают в качестве помощника макрофагов, так как их продукт (гамма-интерферон) призван активировать функции макрофагов в борьбе с микробами-паразитами. Название “интерферон” происходит от глагола “интерферировать”, то есть вступать в противоречие, в борьбу. В данном случае гамма - интерферон не сам борется с микробами, а повышает антимикробную активность макрофагов. В клеточном иммунном ответе основную роль играют активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов существует разновидность цитотоксических Т-клеток, которые называют еще Т-киллеры за способность убивать другие клетки, в том числе клетки, зараженные вирусами и другими микробами.

      Но  и этим не исчерпываются возможные  функции Т-лимфоцитов. Они держат весь иммунный ответ под контролем, не допуская чрезмерной активации отдельных  иммунокомпетентных клеток, которая чревата осложнениями. Инструментами такого контроля служат цитокины, способные не только активировать (усиливать), но и подавлять (ингибировать)  функции других клеток.

      Между Т-лимфоцитами и макрофагами существует двухсторонняя связь. Первые получают от макрофагов сигнал активации в виде молекулы интерлейкина-1, для восприятия которого имеют на поверхности соответствующие рецепторы (рис. 9). От рецепторов идет сигнал активации генов Т-лимфоцитов, заведующих синтезом ИЛ-2 и гамма-интерферона. Рецепторы Т-лимфоцитов распознают ИЛ-2. После того, как последний садится на рецептор, от него поступает сигнал дальнейшей активации синтезов в клетках Т-лимфоцитов и начала деления клетки. Что касается гамма-интерферона, то эти молекулы направляются в виде ответного послания макрофагу, на поверхности которого их ждут соответствующие рецепторы. Гамма-интерферон не зря называют макрофаг-активирующим фактором. Связавшись со своим рецептором на внешней поверхности клетки-макрофага, он посылает к ядру этой клетки сигналы активации нескольких десятков генов, в том числе гена, ответственного за синтез интерлейкина-1. В результате Т - лимфоциты получают от активированного макрофага новую порцию активирующих их молекул ИЛ-1 (рис. 9).

       Система образования кининов обнаруживает чужеродное тело по его отрицательно заряженной поверхности. На ней адсорбируется так называемый фактор Хагемана (ФХ) - один из начальных компонентов системы свертывания крови. Этот белок присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно заряженным поверхностям. Поверхности же собственных клеток устроены так, что они не адсорбируют ФХ и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь событий. Это самый простой и примитивный способ отличать “свое” от “не своего”, используемый организмом в естественном иммунитете. Вторая особенность системы образования кининов - ряд каскадных усилений начальной реакции, резко повышающих эффект первичных взаимодействий.

       Таким образом, “точечная” начальная реакция  на чужеродной поверхности порождает макроскопические, видимые простым глазом физиологические изменения в формирующемся очаге воспаления. 

 Д.  Система комплемента  и ее активация

       Комплементом  называются сложный комплекс белков (около 20), которые, так же как и  белки, участвующих в процессе свертывания  крови, фибринолиза и образования  кининов, формирует каскадные системы, обнаруженные в плазме крови. Для этих систем характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. В этом случае продукт одной реакции служит катализатором последующей.