Хромосомные болезни

 Литературные образы: 
 - Брет Лотт-новелла «Jewel» 
 - Бернис Рубенс - новелла «A Solitary Grief» 
 - Паул М. Белоус и Роберт Волтерстрофы, сериал «Квантовый скачок» 
 - Эмили Перл Кингсли - произведение Welcome to Holland 
 - Стивен Кинг роман «Ловец снов» 
 - Дин Кунц новелла The Bad Place

 
    Исследование 
   Синдром Дауна - это заболевание, которое влияет на умственное развитие человека и возникает вследствие трисомии 21 хромосомы человека. Дополнительная копия хромосомы-21 приводит к большей экспрессии генов, расположенных на 21 хромосоме. 
   Исследование Аарона и др. показывает, что некоторые фенотипы, связанные с синдромом Дауна могут быть связаны с нарушением факторов транскрипции, в частности NFAT. Деятельность NFAT частично кодируется двумягенами DSCR1 и DYRK1A, расположенными на 21 хромосоме. У людей с синдромом Дауна, концентрация этих белков в 1,5 раза больше, чем при нормальных условиях. Повышение уровня DSCR1 и DYRK1A приводит к тому, что NFAT находится в основном не в цитоплазме, а в ядре, а это препятствует активации NFAT при транскрипции генов-мишеней и, таким образом производству определенных белков. 
   Это нарушение было выявлено в ходе исследования трансгенных мышей, у которых происходит дублирование сегментов хромосом, аналогичное трисомии 21 хромосомы. Исследование прочности сцепления показало, что сцепление у генетически модифицированных мышей значительно слабее, так же и слабый мышечный тонус, который характерен для человека с синдромом Дауна. Синдром Дауна характеризуется также повышенным уровнем социализации. Если исследовать характер социального взаимодействия трансгенных и нормальных мышей, то у «больных» мышей желание к общению на 25% больше по сравнению со здоровыми животными. 
   Гены, которые могут быть связаны с фенотипом заболевания, могут быть расположены проксимальнее 21q22.3. Тестирование, проведенное Олсоном и др. на трансгенных мышах показывает, что дублирование генов нельзя назвать точной причиной формирования фенотипа, который вызывает конкретные черты заболевания. 
   В то же время, при дублировании региона генов, которые похожи на те, что расположены на 21 хромосоме человека, у мышей возникали лишь некоторые черепно-лицевые аномалии. Кроме того, проводилось исследование трансгенных мышей в сравнение с нормальными путем измерения расстояний между различными точками их скелетного строения. Точных характеристик синдрома Дауна при этом выявлено не было, так что большинство генов, влияющих на появление синдрома Дауна, скорее всего расположены в другом месте. 
    Ривз и др., используя 250 клонов 21 хромосомы и специфических маркеров гена, создали карту генов в мутировавшей бактерии. Исследования обеспечило 99,7% покрытия генов с 99,9995% точностью вследствие множественных повторов и сложных техник картирования. В исследовании были идентифицированы 225 генов (311-13). 
    Поиск основных генов, которые могут быть вовлечены в симптоматику синдрома Дауна, обычно находятся в области 21q21-21q22.3. Однако, исследование Ривза и др. показывают, что 41% генов на хромосоме-21 не имеют функционального значения, и только 54% функциональных генов имеют известную последовательность белка. Функциональность генов определялась компьютером благодаря анализу прогнозирования экзона (312). Последовательность экзона была получена аналогичной процедурой отображения 21-хромосомы. 
   Исследование привело к пониманию того, что два гена, расположенные на 21 - хромосоме, которые кодируют белки, контролирующие регуляторы генов DSCR1 и DYRK1A могут быть ответственными за определенные фенотипы, связанные с синдромом Дауна. DSCR1 и DYRK1A нельзя считать причиной симптомов, ведь есть много генов, которые не имеют определенной цели. Для получения любых соответствующих этично приемлемых вариантов лечения необходимо провести более детальные исследования. 
   Последние исследования трансгенных мышей, направленные на определение конкретных генов, вызывающих синдром дали определенные результаты. APP - это предшественник бета-амилоидного белка А4. Считается, что именно он играет основную роль при появлении когнитивных нарушений у больных синдромом Дауна. Другой ген, ETS2 является гомологом онкогена вируса птичьего эритробластоза E26. Проведенные исследования показали, что повышение экспрессивности ETS2 приводит к апоптозу клеток. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией ETS2 наблюдается формирование меньшего тимуса и нарушения деятельности лимфоцитов которые похожи на те, которые возникают при синдроме Дауна 
    21 хромосома человека содержит пять генов микроРНК: miR-99a, let-7c, miR-125b-2, miR-155, and miR-802. MiR-155 и MiR -802, регулирующих экспрессию метил-CpG-связывающего белка (MECP2). Было высказано предположение, что пониженная экспрессия MECP2, вторична по отношению к трисомичной гиперэкспрессии 21 хромосомы производной микроРНК, может привести к аномальной экспрессии транскрипции факторов CREB1 и MEF2C. Это, в свою очередь, может привести к неправильному развитию мозга через аномальную экспрессию генов нейронов в критический период синаптического созревания нейрогенеза, дифференцирования нейронов, миелинизации и синаптогенеза.

 

Синдром кошачьего  крика 

Синдром кошачьего крика (синдром делеции короткого плеча 5 хромосомы, 5р синдром или синдром Лежена) - редкое генетическое заболевание, связанное с отсутствием части 5 хромосомы. У больных детей с этим заболеванием проявляется плач, который похож на кошачий крик. Впервые болезнь описал Жером Лежен в 1963 году. Частота возникновения синдрома - 1 ребенок на 50000 родившихся, встречается во всех этнических групп и чаще ею болеют женщины, соотношение мужской и женской стати составляет 4:3.

 Признаки и симптомы 
    Как уже было отмечено, синдром получил свое название из-за характерного плача детей (он аналогичен мявканнюкотенка, крика кошки), страдающих этим заболеванием. Это крик происходит из-за проблем с гортанью и нервной системой. Около 1/3 детей теряют эту особую характерную черту до 2 лет. Другими симптомами, которые указывают на заболевания синдромом кошачьего крика являются: проблемы с питанием в связи с трудностями при глотании и сосании; низкий вес ребенка при рождении и низкие темпы развития (в первую очередь физического); существенная задержка развития когнитивных, речевых функций и функций движения; проблемы с поведением, такие как: гиперактивность, агрессия, истерики и однообразные движения, постоянно повторяются; нетипичные черты лица, которые могут со временем исчезнуть или усилиться; чрезмерное, неконтролируемое слюноотделение; запоры. В позднем детстве и подростковом возрасте выводы врачей включают значительные нарушения умственного развития, микроцефалии, огрубение черт лица, надбровные дуги, глубоко посаженные глаза, гипопластическая перегородку носа, тяжелые нарушения прикуса и сколиоз. Больные девушки достигают половой зрелости, развитие вторичных половых признаков, и менструация у них возникают обычно вовремя. Строение половых органов и путей у лиц женского пола, как правило, нормальное, за исключением двурогой матки, которая местами встречается у этой группы больных. У мужчин яички часто малы, но сперматогенез преимущественно незначительно нарушен. 
 Диагностика и лечение 
    Диагноз ставят на основании характерного детского крика и других характерных для этого заболевания симптомов. Генетическая консультация и генетическое тестирование могут быть предложены для семей в которых есть люди больные этим синдромом. Сердечные пороки часто требуют хирургической коррекции, поэтому часто необходима консультация детского кардиохирурга и специальная диагностика (эхо-кардиография).

Синдром Прадера-Вилли   

    Синдром Прадера-Вилли (сокращенно СПВ) - это редкое генетическое заболевание, при котором семь генов(или некоторые их части) на 15 отцовской хромосоме (Q 11-13) - удалены или нормально не функционируют (например, при частичной делеции хромосомы 15Q). Впервые расстройство было описано в 1956 году Андреа Прадером и Генрихом Вилли, Алексис Лабхарт, Эндрю Зиглером и Гвидо Фанкони.

СПВ встречается  у 1 человека на 25000-10000 новорожденных. Очень  важно помнить, что генетический материал, который влияет на развитие заболевания - отцовский. Потому что  для этой области 15 хромосомы характерно явление импринтинга. А это значит, что у некоторых генов этого  региона только одна копия гена функционирует  нормально, через импринтинг.  
       В генах, вызывающих развитие СПВ копия гена, которая была получена от отца - функционирует, в то время как материнская - нет. Это означает, что в то время как большинство людей имеют одну рабочую копию этих генов, люди с синдромом Прадера-Вилли не имеют этой копии. На сегодня известно одно заболевание, которое называют «сестринской» болезнью синдрома Прадера Вилли - это синдром Ангельмана, при котором мутации подвергается материнский генетический материал аналогичного генетического региона.  

   Признаки и симптомы заболевания  

   Клинические особенности и признаки 

Холм и  др. (1993) описывают те симптомы и признаки, наличие которых позволяет поставить  предварительный диагноз - синдром  Прадера-Вилли, даже если они будут присутствовать не все: 
    Внутриутробные признаки:   

* Снижение  активности движения плода;   

* Ненормальное  положение плода;   

* Многоводие (чрезмерное количество амниотической  жидкости).  

 Признаки при рождении:    

* Ягодичное предлежание плода или рождения с помощью кесарева сечения;   

* Летаргия;   

* Гипотония;    

* Трудности  при кормлении (из-за плохого  мышечного тонуса, который влияет  на сосательный рефлекс);   

* Трудности  при дыхании;   

* Гипогонадизм.   

 Признаки в раннем  детстве:    

* Задержка  физического развития (продолжаются  трудности при кормлении);   

* Задержка  интеллектуального развития;   

* Быстрая  утомляемость (чрезмерная сонливость);    

* Косоглазие;    

* Сколиоз  (часто не проявляется при рождении).   

 Признаки в детстве:    

* Задержка  развития речевых навыков;   

* Плохая  физическая координация;   

* Гиперфагия (переедание) в возрасте от 2 - 8 лет;  

  * Чрезмерное увеличение веса;   

* Нарушение  сна;   

* Сколиоз.  

Признаки в подростковом возрасте:   

* Задержка  полового созревания;   

* Низкий  рост;   

* Ожирение;   

* Аномальная  гибкость.  

Признаки при совершеннолетии:    

* Бесплодие  (мужчины и женщины);   

* Гипогонадизм;   

  * Жидкие лобковые волосы;  

  * Ожирение;   

  * Гипотония;   

  * Трудности при обучении / ограниченные интеллектуальные функции (но в некоторых случаях уровень интеллекта может быть средний);   

* Повышенная  склонность к развитию сахарного  диабета;   

* Аномальная  гибкость.  

 Общие внешние признаки (для взрослых):   

* Большой  и широкий нос;   

* Маленькие  руки и ноги с узенькими  пальцами;   

* Чувствительная  кожа (легко появляются синяки);   

* Избыточные  жировые отложения, особенно в  центральной части тела;   

* Высокий,  узкий лоб;   

* Миндалевидные  глаза с тонкими, опущенными  веками;   

* Кожа и  волосы светлее, чем у всех  других членов семьи;   

* Нарушение  нормального полового развития.   

* Дерматиломания (skin picking);   

* Появление  растяжек;   

* Задержка  моторного развития.  

  Нейро-когнитивные отклонения  

 У людей  с СПВ возникают трудности  при обучении и при концентрации  внимания. Курф и Фрим (Curfs and Frym) (1992) изучали различные степени умственных отклонений (и трудностей, возникающих при обучении) среди лиц, больных СПВ. Результаты их исследования были следующими:   

* 5%: больных  имеют IQ выше 85 (низкий средний  уровень интеллекта);   

* 27%: IQ 70 - 85 (граница  интеллектуальной деятельности);   

* 39%: IQ 50 - 70 (незначительная  умственная отсталость);   

* 27%: IQ 35 - 50 (умеренная  умственная отсталость);   

* 1%: IQ 20 - 35 (тяжелая  умственная отсталость);   

* <1%: IQ <20 (глубокая умственная отсталость).    

Кессиди (Cassidy) обнаружил, что 40% лиц с синдромом Прадера-Вилли имеют уровень интеллекта несколько ниже среднего или находится на грани интеллектуальных способностей, как видим, эта цифра несколько ниже данных Курфа и Фрима (Curfs and Frym) (32%). Однако большинство исследований показывает, что подавляющее количество людей (50-65%) это те, кто имеют незначительную умственную отсталость - их интеллектуальный уровень можно назвать переходным и те уровень интеллектуального развития которых несколько ниже среднего.  

Дети с  СПВ имеют несколько необычный  когнитивный профиль. У них часто  хорошо развито визуальное восприятие, в т.ч. они хорошо читают и имеют богатый словарный запас, однако их речевые способности (которые иногда нарушаются из-за гиперназальности (нарушение голоса)), существенно уступают их пониманию.  

Слуховая  и последовательная обработка информации находится на достаточно низком уровне, равно как способности к математическим дисциплинам и письму. У больных  ухудшена зрительная и слуховая краткосрочная  память и звуковая концентрация внимания. Иногда, уровень развития с возрастом улучшается, однако дефицит интеллектуальных способностей в этих областях все равно наблюдается. 
    Поведенческие расстройства 

Синдром Прадера-Вилли часто связан с аномальным повышением аппетита и часто приводит к патологическому ожирению. На сегодня не существует единого мнения относительно причин возникновения этого синдрома, хотя генетические нарушения в 15 хромосоме могут нарушить нормальное функционирование гипоталамуса. Ввиду того, что гипоталамус регулирует многие основные процессы, в том числе и аппетит, его повреждение может быть вполне реальной причиной появления вышеуказанного симптома. Однако при патологоанатомическом исследовании никаких морфологических изменений в структуре гипоталамуса, которые могли бы вызвать такое нарушение, обнаружено не было.  

Лица, пораженные синдромом Прадера-Вилли, имеют повышенный уровень грелина в организме. Как считают ученые, именно это вещество играет непосредственную роль в повышении аппетита, гиперфагии и дальнейшем ожирении. Кессиди считал, что необходимо четко разграничить поведенческие прогнозы и восстановление интеллектуальных способностей и создать отдельный комплекс регулярных процедур, для каждой группы нарушений.  

 Основные  психические расстройства, возникающие  у больных СПВ - это компульсивное поведение, (которое обычно проявляется в виде подергивания за кожу (skin-picking) и повышенной тревожности), психиатрические симптомы, например, такие как галлюцинации, паранойя и депрессия, которые могут возникать примерно в 5-10% больных молодых людей. Психиатрические и поведенческие проблемы являются наиболее частой причиной госпитализации больных с СПВ.  

  Эндокринные нарушения  

Есть несколько  аспектов СПВ, позволяющих подтвердить  концепцию дефицита гормона роста  у лиц с синдромом Прадера-Вилли. Во первых, больные люди, обычно имеют низкий рост и страдают ожирением при аномальном строении тела, т.е. у них пониженное содержание свободной жировой массы, пониженный уровень LBM и уменьшен общий объем израсходованной энергии и пониженная плотность костной ткани.  

 Для СПВ,  характерной чертой является  гипогонадизм. Он проявляется в виде неопущения яичек у мужчин и появления доброкачественной преждевременной адренархе у женщин. Семенники могут опуститься со временем, или этот недостаток можно исправить хирургической операцией или осуществлением заместительной терапии тестостероном. Адренархе можно лечить, используя методы заместительной гормональной терапии.  

   Генетика  

СПВ вызывается делецией родительской копии импринтированных SNRPN гена малого ядерного рибонуклепротеинового полипептида N и гена necdin, который находится рядом с кластерами мРНК: SNORD64, SNORD107, SNORD108 и двумя копиями SNORD109, 29 копией SNORD116 (HBII-85) и 48 копией SNORD115 (HBII -52). Они расположены на 15 хромосоме в регионе 15q11-13. Это так называемый PWS/AS регион может быть потерян в результате действия одного из нескольких генетических механизмов в большинстве случаев через мутации. Другие менее распространенные механизмы включают: униотцовскую дисомию (uniparental disomy), случайные мутации, хромосомные транслокации и делеции гена.  

 Из-за  действия импринтинга, активность  копий вышеуказанных генов, которые  были унаследованы от матери  очень низкая (или вообще отсутствует), то есть выражены только родительские копии генов. СПВ возникает в результате потери активности родительской копии этого региона. Если делеции происходят в этом же регионе на материнскойхромосоме, то это приводит к возникновению синдрома Ангельмана. Синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана - это первые описанные случаи нарушения процесса импринтинга человека.