Хромосоми як матеріальна основа спадковості. Зміни хромосом та механізми їх реорганізації

Внутрішній шлях

Апоптоз також  може запускатись і зсередини клітини, наприклад у випадку її травмування, пошкодження ДНК, нестачі кисню, поживних речовин або позаклітинних сигналів виживання. У хребетних цей сигнальний шлях називається внутрішнім (intrinsic pathway) або мітохондріальним, ключовою подією в ньому є вивільнення певних молекул із міжмембранного простору мітохондрій. До таких молекул зокрема належить цитохром c, що за звичайних умов входить до електрон-транспортного ланцюга мітохондрій. Цитохром c синтезується мітохондрією та виходить з неї завдяки формуванню Мітохондріальний апоптоз-індукуючий канал (МАК) та виконує регуляторну роль до настання морфологічних змін, пов’язаних з апоптозом. Після виходу цитохрому с, відбувається його зв’язування з адаптерним білком Apaf (apoptotic protease actiuating factor-l), викликаючи олігомеризацію останнього у колесоподібну семичленну структуру, що називається апоптосомою. Апоптосома залучає і активує ініціаторну прокаспазу-9, яка після цього може активувати ініціаторні прокаспази.

У деяких клітинах зовнішній шлях апоптозу повинен  активувати внутрішній для того щоб  ефективно знищити клітину. Внутрішній шлях строго регулюється білками  родини Bcl-2.

До родини Bcl-2 належать еволюційно консервативні  білки, головною функцією яких є регуляція  вивільнення цитохрому c та інших  молекул із міжмебранного простору мітохондрій. Серед них є про-апоптичні  та анти-апоптичні молекули, які  можуть взаємодіяти між собою у різних комбінаціях, пригнічуючи одне одного, баланс між їхньої активністю і визначатиме долю клітини.

Зараз відомо близько 20 білків із цієї родини, всі  вони містять хоча б один із чотирьох альфа-спіральних доменів гомології Bcl2, що звуться BH1—4 (bcl2 homology). Антиапоптичні білки родини Bcl2 містять всі чотири домени, до них належить сам Bcl-2, а також Bcl-X_L, Bcl-w, Mcl-1 та A1. Проапоптичні білки діляться на дві групи, члени першої із яких містять три BH-домени (BH1—3), це зокрема Bak, Bax і Bok (останній експресується тільки у тканинах репродуктивних органів). Найбільш численною серед родини Bcl-2 є друга група проапоптичних білків, які містять тільки домен BH3 (BH3-only), до неї належать Bim, Bid, Bad, Bik/Nbk, Bmf, Nix/BNIP3, Hrk, Noxa, Puma.

За нормальних умов (тобто, коли клітина не проходить  апоптозу) антиапоптичні білки, такі як Bcl-2 і Bcl-X_L, зв'язуються із проапоптичними білками BH123 (Bax і Bak) і не дозволяють їм полімеризуватись у зовнішній мембрані мітохондрій утворюючи пори. Внаслідок дії певного апоптичного стимулу в клітині активуються або починають синтезуватись проапоптичні білки, що містять тільки домен BH3. Вони у свою чергу інгібують антиапоптичні білки, знімаючи їх пригнічувальний ефект на Bak і Bax, або напряму взаємодіють із останніми і сприяють їх олігомеризації та утворенню пор. Внаслідок пермеабілізації зовнішньої мембрани у цитозоль потрапляє цитохром c^[, а також інші медіатори апоптозу, такі як AIF (англ. apoptosis inducing factor).[4]

Наприклад, за браку сигналів виживання у клітині за посередництва MAP-кінази JNK активується експресія BH3 білка Bim, що запускає внутрішній шлях апоптозу. У разі ушкодження ДНК відбувається накопичення супресора пухлин p53, який стимулює транскрипцію генів, що кодують BH3 білки Puma і Noxa, які також забезпечують проходження апоптозу. Ще один BH3 білок — Bid забезпечує зв'язок між зовнішнім та внутрішнім шляхами апоптозу. Після активації рецепторів смерті і, як наслідок, каспази-8, остання розрізає Bid з утворенням усіченої форми tBid (truncated Bid), яка переміщується до мітохонрій, де пригнічує Bcl-2.

Атрофія

 
    [4]Атрофія – процес зменшення об'єму тканини або органу за рахунок зменшення розмірів кожної клітини у живому організмі, а надалі - числа клітин, складових тканини, що супроводжується зниженням або припиненням їх функції. Важливо те,що атрофія, яка характеризується зменшенням розміру нормально сформованого органу, відрізняється від агенезії, аплазії і гіпоплазії, які є патологією розвитку органу.[10,7]

    Атрофію поділяють  на фізіологічну і патологічну:

•      Фізіологічна атрофія спостерігається протягом усього життя людини. Так, після народження атрофуються і облітеруються пупкові артерії, артеріальна (боталлов) протока. У літніх людей атрофуються тимус і статеві залози.
•     Патологічна атрофія: зменшення кількості клітин - одне з морфологічних проявів процесу старіння. Цей процес має найбільше значення в тканинах, утворених постійними клітинами, наприклад, в мозку і серці. Атрофія при старінні часто обтяжується атрофією в результаті впливу супутніх факторів, наприклад, ішемії.

Дослідження механізмів старіння клітин

Загибель клітин – це природній процес, який є одним з проявів так званого “біологічного годинника” живого організму. Проте науковці не втрачають запалу у вирішенні даної проблеми. Великим кроком стало відкриття механізму захисту хромосом теломерами і ферментом теломерази. Це відкриття належить нобелівським лауреатам 2009 року в області медицини та фізіології Елізабет Блекберн, Керол Грейдер та Джеку Шостаку.

   Роботи, відмічені тепер найпрестижнішою в науковому світі премією, були виконані ще в період з 1979 по 1989 роки, на основі гіпотези Олексія Оловникова 1971 року, але вона не залучилася підтримкою наукового світу. Не зважаючи на це, команда Д.Шостака продовжила свої дослідження.

  Вивчаючи спадковий  матеріал прісноводної ресничной  інфузорії виду Tetrahymena thermophila (це  один з модельних організмів, широко використовуваних в лабораторних біологічних і медичних дослідженнях), Блекберн виявила на кінцях її хромосом одну і ту ж багаторазово повторювану послідовність нуклеотидних основ ССССАА. Функція цих структур була невідома.

  В цей же час,  Шостак в ході експериментів  з лінійними молекулами ДНК, свого роду міні - хромосомами, виявив, що вони швидко деградують, якщо їх пересадити в клітини дріжджів. Зустрівшись на одній з конференцій і ознайомившись з роботами один одного, Блекберн і Шостак вирішили спільно провести досвід з подолання бар'єру між двома настільки різними організмами як інфузорія і дріжджі. Блекберн ізолювала нуклеотидну послідовність СССА з хромосом інфузорії, Шостак приєднав ці фрагменти ДНК з обох кінців до тих міні - хромосомами, які він пересаджував в дріжджі - і деградація припинилася.

  Ці спеціалізовані  структури, розташовані на кінцях лінійних хромосом, і отримали назву " теломери ". А те, що теломери одного організму змогли захистити від деградації хромосоми в абсолютно іншому організмі, вказувало на наявність якогось невідомого фундаментального механізму.

  Після відкриття  теломер постало питання про їх природу. Грейдер, в той час аспірантка, почала пошук відповідного ферменту, що у їх синтезі, і в 1984 році дійсно виявила такий фермент. Його аналіз виявив, що він складається з РНК і білкових структур. Частковий РНК містив послідовність сссса і служив свого роду матрицею для синтезу теломер, а білковий компонент підтримував сам процес синтезу. Фермернт отримав назву " теломераза ".

  Пізніше було доведено, що теломери присутні в клітинах практично всіх живих організмів, як рослинних, так і тварин, від амеби до людини, хоча у різних видів вони представлені різними послідовностями букв генетичного коду. Саме теломери, як показали лауреати, оберігають хромосоми від деградації також у процесі ділення клітин. Теломераза нарощує теломери на кінцях хромосом, щоб ДНК -полімераза могла синтезувати повну копію хромосоми, включаючи і її кінці.

  Тим не менш, при  кожному циклі ділення клітини,  теломери стають коротшими, тобто  у дочірніх клітин довжина теломер трохи менша, ніж у батьківській клітині. Цей феномен прийнято називати кінцевою недореплікацією. По досягненні деякої мінімальної критичної довжини теломер подальший розподіл клітини стає неможливим, і вона гине. Таким чином, кінцева недореплікація є одним з ключових факторів старіння, а довжина теломер може служити індикатором біологічного віку організму.

  Сьогодні вже не викликає сумніву, що відкритий американськими дослідниками механізм носить фундаментальний характер і є одним з ключових механізмів, що регулюють старіння. Втім, слід підкреслити, що біологічне старіння - процес комплексний і регулюється не одним, нехай і дуже важливим, а безліччю механізмів.

   Цей же механізм, судячи з усього, пов'язаний і з деякими патологіями. Так, аномально низька активність теломерази сповільнює ріст і розвиток організму, а аномально висока може, мабуть, зробити клітини безсмертними, тобто привести до їх переродження в злоякісні.

  Слід також зазначити,  що клітини, які здатні до  необмеженого поділу – злоякісні,  тобто ракові.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Висновки

  Отже,  всі  живі  клітини  старіють  та  відмирають.  Механізм  старіння клітини  визначається  кількістю  поділів,  на  які  вона  “запрограмована”.  Під час  кожного  з поділів зменшується довжина теломер – ділянок на кінцях лінійних хромосом, тож коли вони сягають свого критичного значення – клітина помирає. Відомо три основні способи загибелі клітин[12]:

-Некроз. Цей процес характеризується відмиранням клітини або групи клітин, внаслідок механічного, фізичного, хімічного, біологічного і т.д.  пошкодження.

-Апоптоз. Даний механізм характеризується авторегуляцією, тобто процес запланований самою клітиною. Може  відбувається різними шляхами : автоліз ( перетравлення цілої клітини) та автофагія ( ліквідація деяких структур). Обидва процеси відбуваються за участі органели лізосоми, що містить велику кількість ферментів. Причинами даних процесів необхідність оновлення клітин або надлишком/нестачею поживних речовин усередині клітини, що ускладнює регуляцію життєдіяльності організму.

-Атрофія. Це один з різновидів некрозу. Процес супроводжується зменшенням  об'єму тканин чи органів, за рахунок зменшення всіх клітин, з яких вони складаються.

  Таким чином, природа  винайшла механізм регуляції кількості клітин та способу їх оновлення. Проте дослідників в області медицини й фізіології така система не влаштовує, тож, щодня , наукові видання поповнюються статтями про нові методи запобігання старінню клітин. Наприклад, штучний синтез теломерів, видалення білка Wnt5a та ін. 
    На мою думку, необхідно досліджувати процеси старіння та смерті клітин. Проте не слід забувати, що дані процеси регулюють кількість живих організмів на нашій планеті та забезпечують безперервний колообіг енергії та елементів у біосфері, а отже слід добре зважити всі аргументи, перш ніж втручатися у налагоджений механізм.

 

 

Список  літератури

1.  Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains // Exp Cell Res 37 (1965) С. 614—36..       

2.   Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки.                            В 5 т. — М.: Мир, 1987.

3 . Заварзин А.А., Заварзин А.Д. Основы общей цитологии. – Ленинград: Издат. Ленингр. ун-та, 1982. – С. 6-22.

4.  Ченцов Ю.С. Общая цитология. – М.: Изд-во. МГУ, 1978.– С.17–40.

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки.                            В 5 т. — М.: Мир, 1987.

5.   Алмазов И.В., Сутулов Л.С. Атлас по гистологии и эмбриологии. –– М., 1978.

6.   Веденко Б.Г., Веденко Л.Б., Даценко А.В., Даценко В.Г., Симончук Н.О. Насильницька (безглузда) смерть // Актуальні питання медицини: Збірник робіт. — Вінниця: Конекс, 2007. — Вип. 7. — С. 425-426.

7.   Гистология / Под ред. Афанасьева Ю.И. и Юриной Н.А. –– М.: Медицина

8.   Заварзин А.А., Заварзин А.Д. Основы общей цитологии. – Ленинград: Издат. Ленингр. ун-та, 1982. – С. 6-22.

9.   Луцик О. Д., Іванова А. Й., Кобак К.С. Гістологія людини. – Львів: Мир, 1983 – С. 5-11.

10. Хэм А., Кормак Д. Гистология. В 5 т. –– М.: Мир, 1982. –– Т. І..

11.  Шуст І. В. Загальна гістологія з основами ембріології. Розділ

12.  Большая медицинская энциклопедия (1974—1988)