Генетика и проблемы человека

3. Нейтрализация и устранение экскреции токсических продуктов, накапливающихся в случае блокирования  их  дальнейшего метаболизма. К числу таких продуктов относится, например, медь при болезни Вильсона-Коновалова.  Для нейтрализации меди больному вводят пеницилламин.

4. Искусственное введение в организм  больного  продукта блокированной у него  реакции.  Например,  прием цитидиловой кислоты при оротоацидурии (заболевание,  при котором страдает синтез пиримидинов)  устраняет явления мегалобластической анемии.

5. Воздействие на "испорченные" молекулы. Этот метод применяется для лечения серповидно-клеточной анемии и направлен на уменьшение вероятности  образования  кристаллов гемоглобина 3. Ацетилсалициловая кислота усиливает ацетилирование HbS и таким путем снижает его гидрофобность,  обусловливающую агрегацию этого белка.

6. Введение отсутствующего гормона или фермента. Первоначально этот метод был разработан и до сих пор успешно применяется для  лечения сахарного диабета введением в организм больного инсулина. Позднее для подобных целей стали применять другие гормоны. Использование заместительной ферментотерапии, однако, несмотря на всю ее привлекательность, наталкивается  на ряд трудностей:  1)  далеко  не во всех случаях имеется способ доставить фермент в нужные клетки и одновременно защитить  его от деградации;  2) если синтез собственного фермента полностью подавлен, экзогенный фермент при длительном ведении инактивируется иммунной системой больного; 3) получение и очистка достаточного количества ферментов зачастую само по себе  является сложной задачей.

7. Блокирование патологической активности ферментов с помощью специфических ингибиторов  или  конкурентное  торможение аналогами субстратов данного фермента. Этот метод лечения применяется при  избыточной  активации  систем свертывания крови, фибринолиза, а также при освобождении  из  разрушенных  клеток лизосомальных ферментов.

Сопоставление молекулярных  механизмов,  поражаемых   при наследственных заболеваниях,  с используемыми для их лечения терапевтическими методами показывает ,  что еще далеко не  все основные симптомы  генетически обусловленных болезней человека в настоящее время могут быть устранены.  Можно надеяться,  что дальнейшее изучение  молекулярных процессов,  лежащих в основе наследственных заболеваний, в будущем приведет к значительному расширению арсенала методов лечения.

Несмотря на успехи симптоматического  и  патогенетического лечения  наследственных болезней, вопрос о возможности их этиологического лечения не снимается.  И чем больше будет прогресс теоретической биологии,  тем  чаще  будет подниматься вопрос о радикальном, т. е.  этиологическом,  лечении наследственных болезней.

Этиологическое лечение  любых наследственных болезней  является наиболее оптимальным, поскольку оно устраняет первопричину заболевания и полностью излечивает его. Однако устранение причины наследственного  заболевания  означает такое серьезное "маневрирование" с генетической информацией в живом  организме человека, как "включение" нормального гена (или подсадку его), "выключение" мутантного гена, обратная мутация патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже для  манипулирования с прокариотами. К тому же, чтобы провести этиологическое лечение какого-либо  наследственного  заболевания,  надо  изменить структуру ДНК не в одной клетке,  а  во  всех  функционирующих клетках (и только функционирующих!). Прежде  всего,  для этого нужно знать, какое изменение в ДНК произошло при мутации, т.е. наследственная болезнь должна быть записана в химических  формулах. Сложности этой задачи очевидны, хотя методы для их  решения уже имеются в настоящее время.

Принципиальная  схема  для  этиологического  лечения  наследственных заболеваний  как бы составлена. Например, при наследственных болезнях,  сопровождающихся отсутствием активности фермента (альбинизм, фенилкетонурия), необходимо синтезировать данный ген и ввести его в клетки функционирующего органа.  Выбор способов  синтеза  гена  и  его доставки в соответствующие клетки широкий,  и они будут пополняться с прогрессом медицины и биологии. Вместе с тем необходимо отметить важность соблюдения большой осторожности при применении  методов  (именно  при применении,  а не при разработке? ) генетической инженерии для лечения наследственных болезней, даже если будут сделаны решительные прорывы  в синтезе соответствующих генов и способах их доставки в клетки-мишени. Генетика человека еще не располагает достаточными сведениями  обо  всех особенностях функционирования генетического аппарата человека.  Пока еще неизвестно,  как он будет работать  после введения дополнительной генетической информации. Есть еще и другие  нерешенные  вопросы,  которые  не позволяют предполагать" быстрое  применение  методов этиологического лечения наследственных болезней.

Профилактика наследственной патологии в целом,  несомненно, является важнейшим разделом современной медицины и организации здравоохранения. Речь при этом идет не просто о предотвращении, как правило, тяжелого заболевания у конкретного индивида, но  и  во всех его последующих поколениях.  Именно из-за этой особенности наследственной  патологии,  сохраняющейся  из поколения в поколение, в прошлом уже не раз предлагались методы профилактики, имеющие в своей основе евгенические подходы в одних случаях более гуманные, в других - менее. Только прогресс медицинской генетики принципиально изменил подходы к профилактике наследственной патологии;  пройден путь от предложений  стерилизации  супругов  или  категорических  рекомендаций воздержания от деторождения до пренатальной диагностики,  профилактического лечения  (лечение  здоровых носителей патологических генов, предупреждающее развитие болезни) и индивидуально адаптивной среды для носителей патологических генов.

Наследственные болезни  обмена.

Одним из проявлений беспрецедентного прорыва в накоплении медико-генетической информации во второй половине XX в. явилось открытие большого числа новых наследственных болезней обмена (НБО) с примерной скоростью 100 новых единиц в 10 лет. Скорость их открытия, выраженная генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм, низкая частота большинства из них чрезвычайно затрудняют утилизацию этой информации клиницистами в их диагностической практике, клинические проявления НБО столь многообразны, что нет такой медицинской специализации, которая бы не имела дела со своим специфическим спектром НБО. Между тем в отечественной медицине не имеется на сегодняшний день современного руководства по этому обширному классу заболеваний, НБО являются не только заболеваниями (преимущественно очень тяжелыми), требующими решения всего комплекса медицинских проблем – диагностики, лечения, профилактики. Они являются также уникальными биологическими моделями естественных ошибок метаболизма, которые являются бесценным инструментом познания сложнейшего метаболизма человека в норме. Именно на этих моделях в последние десятилетия была уяснена роль - как физиологическая, так и патологическая - огромного числа метаболитов, установлена множественная связь метаболических путей друг с другом, расшифрованы или уточнены многие метаболические пути.

Согласно  современным  концепциям  медицинской  генетики  к наследственным болезням обмена веществ  человека (синоним - "молекулярные болезни") относят обширный класс моногенно наследующихся заболеваний, обусловленных мутациями структурных генов, под контролем которых осуществляется синтез белков, выполняющих различные функции: структурные, транспортные, ферментного катализа, иммунной защиты. Исходя из того, что к 1988 году было известно около 4500 моногенных болезней человека (каталог Маккьюсика), а первичный биохимический дефект для первой НБО (метгемоглобинемия) был расшифрован только в 1946 года и в 1952 году - для второй (недостаточность глюкозо-6-фосфатазы при болезни Гирке) очевидно, что исследование НБО является бурно развивающейся ветвью современной медицинской генетики. На организменном уровне исследований НБО объектом изучения является клинико-биохимический фенотип больного, на клеточном – мутантные белки, на молекулярном – мутантные гены.

Исследования эволюции и полиморфизма на молекулярном уровне в течение последних 20 лет показали, что мутации в популяциях могут  накапливаться, если их селективные  недостатки невелики, по сравнению  с частотой мутации. 

На частоту и спектр мутантных аллелей по каждому  гену в популяциях оказывают влияние  следующие факторы: частота мутаций, естественный отбор, генный дрейф, миграции. По первому из этих факторов межпопуляционных различий не выявлено и трудно предположить их существование. Что же касается трех остальных факторов, то их влияние на генофонд разных популяций крайне неравномерно.  Существование географических, языковых, родовых, национальных и других барьеров способствовало подразделенности населения земного шара и формированию региональных особенностей груза наследственной патологии, сказавшихся на частоте и спектре НБО. Для тех НБО. чья распространенность оценена с помощью достаточно  достоверных методов,   показано,   что НБО характеризуются   выраженной   неравномерностью   их   этнического распространения, что проявляется и на генном и на аллельном уровне. Следует подчеркнуть, что в настоящее время распространенность большинства НБО либо не оценена, либо оценена приблизительно. Это объясняется рядом причин: свойствами НБО. затрудняющими их клиническую диагностику, отсутствием или дороговизной методических подходов и организационными   трудностями,   Разработан   ряд   организационно-методических подходов к оценке распространенности НБО, которые могут быть подразделены на косвенные и прямые.

Точные оценки распространенности НБО (прямые) были получены с помощью  массового скрининга, массовый скрининг новорожденных позволил точно определить частоту фенилкетонурии, адреногенитального синдрома (21-гидроксилазной недостаточности), галактоземии. ряда аминоацидопатий и др. в большом числе регионов мира преимущественно с европеоидным населением (исключение составляет Япония). Другим подходом к оценке-распространенности НБО являются программы проспективного скрининга (разновидность массового) на выявление биохимическими методами гетерозиготных носителей некоторых некурабельных летальных или сублетальных НБО. распространенных с высокой частотой в ряде популяций. Таким образом была оценена частота болезни Тея-Сакса у евреев-ашкенази во  многих  странах  мира  и  ряда  гемоглобинопатий  в  странах средиземноморского региона и выходцев из них в Англии и США. В ряде стран образцы капиллярной крови новорожденных, полученные для массового скрининга, использовались для оценки частот НБО, на которые массовый скрининг не учрежден. Сопоставление частот между популяциями, между регионами одной популяции и между популяциями одной расы выявило большую разницу в распределении частот мутантных  генов.  Своеобразие генетико-автоматических процессов и особенности исторического развития отдельных популяций, по-видимому, объясняют это интересное явление. В литературе были сделаны попытки объяснить понижающийся градиент частот фенилкетонурии в странах Сев. Европы - от Ирландии до Финляндии -кельтским происхождением мутантного аллеля и связать его распространение с набегами викингов.

Летальные гены

Известны случаи, когда  один ген может оказывать влияние  на несколько признаков, в том  числе на жизнеспособность. У человека и других млекопитающих определенный рецессивный ген вызывает образование внутренних спаек легких, что приводит к смерти при рождении. Другим примером служит ген, который влияет на формирование хряща и вызывает врожденные уродства, ведущие к смерти плода или новорожденного.

У кур, гомозиготных по аллелю, вызывающему «курчавость» перьев, неполное развитие перьев влечет за собой несколько  фенотипических эффектов. У таких кур теплоизоляция недостаточна, и они страдают от охлаждения. Для компенсации потери тепла у них появляется ряд структурных и физиологических адаптаций, но эти адаптации малоэффектны и среди таких кур высока смертность.

Воздействие летального гена ясно видно на примере наследования окраски шерсти у мышей. У диких мышей шерсть обычно серая, типа агути; но у некоторых мышей шерсть желтая. При скрещиваниях между желтыми мышами в потомстве получаются как желтые мыши, так и агути в отношении 2:1. Единственное возможное объяснение таких результатов состоит в том, что желтая окраска шерсти доминирует над агути и что все желтые мыши гетерозиготны. Атипичное менделевское отношение объясняется гибелью гомозиготных желтых мышей до рождения. При вскрытии беременных желтых мышей, скрещенных с желтыми же мышами, в их матках были обнаружены мертвые желтые мышата. Если же скрещивались желтые мыши и агути, то в матках беременных самок не оказывалось мертвых желтых мышат, поскольку при таком скрещивании не может быть потомства, гомозиготного по гену желтой шерсти.

Медико-генетическое консультирование.

Наиболее распространенным и эффективным подходом к профилактике наследственных болезней  является  медико-генетическая консультация. С точки зрения организации здравоохранения медико-генетическое консультирование - один из видов специализированной медицинской помощи. Суть консультирования заключается в следующем: 1) определение прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью; 2) объяснение вероятности этого события консультирующимся; 3) помощь семье в принятии решения.

При большой  вероятности  рождения  больного ребенка правильными с профилактической точки зрения могут быть две  рекомендации: либо воздержание от деторождения,  либо пренатальная  диагностика, если она возможна при данной нозологической  форме.

Первый кабинет по  медико-генетическому  консультированию был организован в 1941 году Дж. Нилом в Мичиганском университете (США).  Больше того,  еще в конце 50-х годов крупнейший советский генетик  и невропатолог С. К Давиденков организовал медико-генетическую консультацию при Институте нервно-психиатрической профилактики  в  Москве. В настоящее время во всем мире насчитывается около тысячи генетических консультаций, в России их 80.

Основная причина,  которая заставляет людей обращаться  к врачу-генетику, - это желание узнать прогноз эдоровья будущего потомства относительно наследственной патологии.  Как правило, в консультацию  обращаются   семьи,  где  имеется  ребенок  с наследственным или  врожденным заболеванием  (ретроспективное консультирование) или  его  появление предполагается (проспективное консультирование) в связи с наличием наследственных заболеваний у родственников, кровнородственным браком, возрастом родителей (старше 35-40 лет), облучением и по другим причинам.

Эффективность консультации  как врачебного заключения зависит в основном от трех факторов: точности диагноза, точности расчета генетического риска и уровня  понимания  генетического заключения консультирующимися. По существу это три этапа  консультирования.

Первый этап консультирования всегда начинается с уточнения диагноза наследственного заболевания. Точный диагноз является необходимой предпосылкой любой консультации.  Он  зависит от тщательности  клинического и генеалогического исследования, от знания новейших данных по наследственной патологии, от проведения специальных   исследований  (цитогенических,  биохимических, электрофизиологических, сцепления генов и т.д.).

Генеалогическое исследование  является  одним из основных методов в практике медико-генетического консультирования.  Все исследования обязательно подтверждаются документацией.  Информацию получают не меньше чем от трех  поколений  родственников по восходящей и боковой линии, причем данные должны быть получены обо всех членах семьи, включая и рано умерших.