Генетическая система митохондрий

Митохондрии млекопитающих обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых  молекул ДНК.

У растений каждая митохондрия содержит несколько  молекул ДНК разного размера, которые способны к рекомбинации.

У протистов  из отряда кинетопластид (например, у  трипаносом) в особом участке митохондрии (кинетопласте) содержится два типа молекул ДНК — идентичные макси-кольца (20-50 штук) длиной около 21 т.п.о. и мини-кольца (20 000 — 55 000 штук, около 300 разновидностей, средняя длина около 1000 п.о.). Все  кольца соединены в единую сеть (катенаны), которая разрушается и восстанавливается  при каждом цикле репликации. Макси-кольца гомологичны митохондриальной ДНК  других организмов. Каждое мини-кольцо содержит четыре сходных консервативных участка и четыре уникальных гипервариабельных  участка. В мини-кольцах закодированы короткие молекулы направляющих РНК (guideRNA), которые осуществляют редактирование РНК, транскрибируемых с генов макси-колец.

 

5. Митохондриальная наследственность

5.1. Наследование по материнской линии

У большинства  многоклеточных организмов митохондриальная ДНК наследуется по материнской  линии. Яйцеклетка содержит на несколько  порядков больше копий митохондриальной ДНК, чем сперматозоид. В сперматозоиде  обычно не больше десятка митохондрий (у человека — одна спирально  закрученная митохондрия), в небольших  яйцеклетках морского ежа — несколько  сотен тысяч, а в крупных ооцитах  лягушки — десятки миллионов. Кроме того, обычно происходит деградация митохондрий сперматозоида после  оплодотворения.

При половом  размножении митохондрии, как правило, наследуются исключительно по материнской  линии, митохондрии сперматозоида  обычно разрушаются после оплодотворения. Кроме того, большая часть митохондрий  сперматозоида находятся в основании  жгутика, которое при оплодотворении иногда теряется. В 1999 году было обнаружено, что митохондрии сперматозоидов помечены убиквитином (белком-меткой, которая приводит к разрушению отцовских  митохондрий в зиготе).

Так как  митохондриальная ДНК не является высококонсервативной и имеет высокую скорость мутирования, она является хорошим объектом для  изучения филогении (эволюционного  родства) живых организмов. Для этого  определяют последовательности митохондриальной ДНК у разных видов и сравнивают их при помощи специальных компьютерных программ и получают эволюционное древо  для изученных видов. Исследование митохондриальных ДНК собак позволило  проследить происхождение собак  от диких волков. Исследование митохондриальной ДНК в популяциях человека позволило  вычислить «митохондриальную Еву», гипотетическую прародительницу всех живущих в настоящее время  людей.

 

 

 

 

 

 

5.2. Наследование по отцовской линии

Для некоторых  видов показана передача митохондриальной ДНК по мужской линии, например, у  мидий. Наследование митохондрий по отцовской линии также описано  для некоторых насекомых, например, для дрозофилы, медоносных пчел и  цикад.

Существуют  также данные о митохондриальной наследственности по мужской линии  у млекопитающих. Описаны случаи такого наследования для мышей, при  этом митохондрии, полученные от самца, впоследствии отторгаются. Такое явление  показано для овец  и клонированного крупного рогатого скота. Также описан единственный случай связанный с  бесплодием у мужчины.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Геном митохондрий

У млекопитающих  каждая молекула мтДНК содержит 15000-17000 пар оснований (у человека 16565 пар  нуклеотидов — исследование закончено  в 1981 году, по другому источнику 16569 пар) и кодирует 37 генов — 13 кодируют белки, 22 — гены тРНК, 2 — рРНК (по одному гену для 12S и 16S рРНК). Другие многоклеточные несут схожий набор митохондриальных генов, хотя некоторые гены могут  иногда отсутствовать. Разнообразие генного  состава мтДНК растений, грибов и  особенно протистов различается  более значительно. Так, у жгутиконосца-якобиды Reclinomonas americana найден наиболее полный из известных митохондриальных геномов: он содержит 97 генов, в том числе 62 гена, кодирующих белки (27 рибосомальных  белков, 23 белка, участвующих в работе электрон-транспортной цепи и в окислительном  фосфорилировании, а также субъединицы  РНК-полимеразы).

Один  из наиболее маленьких митохондриальных геномов имеет малярийный плазмодий (около 6.000 п.о., содержит два гена рРНК и три гена, кодирующих белки).

Недавно открытые рудиментарные митохондрии (митосомы) некоторых протистов (дизентерийной  амёбы, микроспоридий и лямблий) не содержат ДНК.

Митохондрии дрожжей содержат 78000 пар нуклеотидов.

Некоторые растения имеют огромные молекулы митохондриальной ДНК (до 25 миллионов пар оснований), при этом содержащие примерно те же гены и в том же количестве, что  и меньшие мтДНК. Длина митохондриальной ДНК может широко варьировать  даже у растений одного семейства. В  митохондриальной ДНК растений имеются  некодирующие повторяющиеся последовательности.

Геном митохондрий  человека представлен одной кольцевой  молекулой ДНК размером 16 569 пар  нуклеотидов. Он кодирует 13 белков, 22 (все) транспортные РНК, две рибосомные РНК. 60% генов, кодирующих белки, приходится на семь субъединиц комплекса, окисляющего  НАДН, остальные гены кодируют две  субъединицы АТФ-синтетазы, три субъединицы  цитохромоксидазы, одну субъединицу  убихинол-цитохром-с-редуктазы (цитохром b). Все белки, кроме одного, две  рибосомные и шесть транспортных РНК транслируются с матричной  РНК, транскрибирующейся с более  тяжелой цепи ДНК (изображена снаружи), 14 других транспортных РНК и один белок транслируются с матричной РНК, транскрибирующейся с более легкой цепи ДНК (изображена внутри) (Рис.2).

 

Рис. 2. Схема  митохондриального генома человека

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. Особенности митохондриальной ДНК

В отличие  от ядерной ДНК, мтДНК локализуется исключительно в митохондриях. Кодирующие последовательности (кодоны) митохондриального генома имеют некоторые отличия от кодирующих последовательностей универсальной ядерной ДНК.

Так, кодон AUA кодирует в митохондриальном геноме метионин (вместо изолейцина в ядерной  ДНК), кодоны AGA и AGG — терминаторные  кодоны (в ядерной ДНК кодируют аргинин), кодон UGA в митохондриальном геноме кодирует триптофан.

Если  говорить точнее, то речь идёт не о митохондриальной ДНК, а о мРНК, которая списывается (транскрибируется) с этой ДНК перед  началом синтеза белка. Буква U в  обозначении кодона обозначает уридин, который при транскрипции гена в  РНК заменяет тимин.

Количество  генов тРНК (22 гена) меньше, чем в  ядерном геноме с его 32 генами тРНК.

В человеческом митохондриальном геноме информация настолько  сконцентрирована, что в последовательностях  кодирующих мРНК, как правило, частично удалены нуклеотиды, соответствующие 3'-концевым терминаторным кодонам.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. Роль митохондрий в старении организма

Ассоциированное со старением изменение митохондриального  генома наблюдается в различных  видах. Оно включает точковые мутации  нуклеотидов, а также делеции. Клеточный  энергетический кризис ведет в конечном счете к клеточной смерти - апоптозу через фрагментацию митохондриальной ДНК, дегенерацию и атрофию тканей. Показано, что внедрение митохондриальной ДНК в хромосомы может быть причиной рака и старения. В настоящее время ни одна теория старения не может игнорировать роль митохондрий. Уже нет сомнений, что митохондрии представляют собой центр контроля апоптоза. Гибель клетки связана с выработкой специфического белка-убийцы, который локализован в межмембранном пространстве митохондрии и выходит из нее, когда она не справляется с удалением активных форм кислорода (супероксид-аниона, перекиси водорода). Последние индуцируют открывание пор во внешней мембране, что и приводит к выходу этого белка в цитозоль и включению цепи метаболических реакций, ведущих к синтезу протеаз и нуклеаз, переваривающих клетку. Исследуются вещества (в том числе и синтезирующиеся внутри клетки), которые оказывают воздействие на митохондриальную мембрану и тем самым предотвращают или, напротив, ускоряют апоптоз. Некоторые из них являются онкобелками (белками, вовлеченными в развитие раковых опухолей). Их действие может быть связано с тем, что апоптоз является крайней мерой, позволяющей избавляться от сильно поврежденных геномов, накопление которых приводило бы к злокачественному перерождению тканей. Действительно, регуляция апоптоза нарушена в опухолевой ткани (он в ней практически не наблюдается). Кроме того, удаление части клеток - это необходимый этап любого морфогенеза.

 

 

 

 

 

 

 

9. Митохондриальная медицина

Поскольку митохондрии находятся в центре энергетического обмена клетки, любое  нарушение в них может негативно  воздействовать на основные функции  организма. В настоящее время  выявлено множество генетических заболеваний, связанных с нарушениями митохондриальных процессов, многие из которых обусловлены  дефектами митохондриального генома. Митохондриальная генетика человека в  настоящее время интенсивно развивается. Митохондриальные нарушения наследуются  преимущественно по материнской  линии, поскольку новорожденный  получает митохондрии из яйцеклетки (митохондрии сперматозоида не попадают в оплодотворенную яйцеклетку). Однако наследование некоторых заболеваний, связанных с митохондриями, выявляет менделевское расщепление, что свидетельствует  о том, что эти заболевания  связаны с дефектами ядерных  генов, контролирующих митохондриальные процессы. Некоторые митохондриальные гены, кроме того, представлены копиями  в ядерном геноме. Сравнение митохондриальных геномов 147 человек из различных  этносов, проведенное Алланом Вильсоном, привело к выводу, что эти геномы дивергировали от одной предковой  формы. В околонаучной прессе данное открытие было крайне упрощенно интерпретировано таким образом, что все мы происходим от одной женщины, жившей в Африке около 200 тыс. лет назад.

Многие  митохондриальные дефекты приводят к нарушению работы сердечной  мышцы. Поскольку миокард зависит  от окислительного метаболизма митохондрий, неудивительно, что генетические нарушения  митохондриальной функции приводят к кардиомиопатиям. Большинство  митохондриальных кардиомиопатий представляет собой мультисистемные нарушения, где заболевания сердца - основной компонент. Нарушение функционирования нервной системы также может  быть связано с митохондриальными  дефектами.

Митохондриальные  энцефало- и миопатии могут быть связаны по меньшей мере с 50 точковыми  мутациями и другими разнообразными перестройками митохондриальной ДНК. Подобные заболевания нередко имеют  причиной недостаток цитохром-с-оксидазы (фермента, осуществляющего перенос  электронов на кислород) и убихинона - универсального переносчика электронов. Известны заболевания, связанные с  дефектами структурных митохондриальных белков, транслоказ, импорта белков в митохондрии, передачи сигналов между  митохондриальным и ядерным геномом. Выявлены заболевания, обусловленные мутациями, затрагивающими транспортные и рибосомальные РНК митохондрий. Нарушения митохондриальной функции могут приводить к аритмиям. Одно из распространенных опасных заболеваний, проявляющихся в самом раннем возрасте, - ацидоз, связанный с накоплением молочной кислоты, вызванный тем, что дефектные митохондрии могут только ограниченно утилизировать продукт гликолиза (пируват) в цикле Кребса. Митохондриальные дефекты могут проявляться на разных стадиях индивидуального развития. Генетические изменения, связанные со старением, как уже было сказано, наиболее выражены в митохондриях. В настоящее время высказываются надежды на то, что в будущем удастся разработать способы исправления митохондриальных дефектов методами генетической инженерии (генетическая терапия).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

На мой  взгляд «генетическая система митохондрий» - тема интересная для исследования. Следует отметить, что митохондриальная ДНК была открыта  Маргит Насс и Сильвен Насс в 1963 году в Стокгольмском университете при помощи электронной микроскопии. Согласно современным научным представлениям, миллиарды лет назад митохондрии были независимыми бактериями, которые поселились в клетках примитивных эукариотических организмов и взяли на себя функцию производства тепла и энергии в клетке хозяина. За время совместной жизни часть своих генов они растеряли за ненадобностью при жизни на всем готовом, часть — передали в ядерные хромосомы. Нужно заметить, что число митохондрий в клетке непостоянно, так же варьируют их форма и размеры. В зависимости от того, в каких участках клетки в каждый конкретный момент происходит повышенное потребление энергии, митохондрии способны перемещаться по цитоплазме в зоны наибольшего энергопотребления, используя для движения структуры цитоскелета эукариотической клетки. Митохондрий особенно много в клетках, в которых потребность в кислороде велика. Для эукариотических клеток симбиоз с митохондриями играет важную роль, так как они приобрели собственный источник энергии.

Но что  случилось, если оказалось бы, что  митохондрии после вступления в симбиоз с эукариотическими клетками  не забыли своей истинной природы, а просто терпеливо ждали и накапливали силу, чтобы избавиться от своих "хозяев"? Об этом задумался один японский писатель Хидеаки Сэна. Он написал фантастический роман, который называется «Паразит Ева». В нем рассказывается об ученом, проводившем опыты, чтобы исследовать природу митохондрий, и открывшем их способность к самостоятельному существованию и развитию, а после гибели жены попытавшемуся вернуть ее к жизнь, отдав во власть "проснувшимся" митохондриям. Позже мы узнаем, что смерть и все остальное было подстроено лишь ради высвобождения митохондрий с целью захвата мира посредством рождения чистого митохондриального "сверхсущества", но попытка, к счастью, провалилась.

Вернемся  к реальности. В настоящее время ученые разгадали митохондриальные геномы многих видов животных и растений. Исходя из того, что митохондрии находятся в центре энергетического обмена клетки установлено, что любое нарушение функционирования митохондрий - одна из причин заболеваний, связанных со старением, таких как диабет второго типа и болезнь Паркинсона. Кроме того эффективность функционирования митохондрий ухудшается с возрастом. Так же с помощью митохондриальной ДНК ученые научились определять гаплогруппу исследуемого человека. Гаплогруппа – это генетическая характеристика определенной общности людей, которые имели одну общую «пра»бабушку, более недавнюю, чем «митохондриальная Ева». Гаплогруппа показывает, к какой генеалогической ветви человечества вы относитесь.