Гемоглобинопатия

Замена фетального гемоглобина (HbF) на НЬА начинается еще до рождения. У ребенка в возрасте 1 года НЬА  составляет 96 %, а НЬА2 — 3 % всего объема гемоглобина. Гемоглобинопатии развиваются  в результате нарушения синтеза  глобиновых цепей, в то время как  группы гема остаются нормальными. Встречаются  два главных варианта гемоглобинопатий: гемоглобинопатии, при которых мутация  или делеция генов выражается в продукции аномальных глобиновых цепей.

Гемоглобиновые варианты у 90 % больных являются следствием замены одного аминокислотного остатка  в молекуле гемоглобина. К настоящему времени открыто более 300 таких вариантов, но только немногие из них сопровождаются клинической симптоматикой. К последним относятся варианты, при которых формируются гемоглобины S, С, D и Е. Варианты гемоглобина, образующиеся вследствие замены наружных (полярных) аминокислотных остатков, приводят к клинически явному заболеванию лишь у гомозигот. Самым частым и важным вариантом гемоглобинопатии при этом является серповидно-клеточная анемия. При замене внутренних (неполярных) аминокислотных остатков заболевание развивается у гетерозигот. так как гомозиготы нежизнеспособны.

Серповидноклеточная аномалия эритроцитов (HbA/S). Как уже отмечалось, симптомы при этом отсутствуют либо выражены слабо. Гемолиз и анемия развиваются в условиях продолжительной  или тяжелой гипоксии.

Комбинация HbS с другими  вариантами гемоглобина встречается  не так уж редко. Самый частый тип HbS/C клинически сходен с HbSS, но менее  тяжелый. Фетальный гемоглобин (HbF) снижает  риск серповидной трансформации, и  это объясняет, почему заболевание  не развивается до наступления 6-месячного  возраста. У лиц с постоянно  повышенным содержанием HbF серповидно-клеточная  анемия имеет доброкачественную  форму.

Варианты с заменой  внутренних аминокислот. Они представлены тремя наиболее важными группами заболеваний. Самой большой группой  являются варианты нестабильного гемоглобина. При замене аминокислотных остатков повреждается место прикрепления гема и возникает несфероцитарная  гемолитическая анемия, которой могут  болеть даже гетерозиготы. Поскольку  нестабильный гемоглобин легко денатурируется, в эритроцитах появляются тельца Гейнца. Вторая группа, НЬМ-варианты, представлена врожденной метгемоглобинемией. Она характеризуется цианозом тканей вследствие неспособности метгемоглобина связываться с кислородом. Третья группа — гемоглобины с измененными свойствами.

Синдромы талассемии —  наследственные менделевские нарушения. В их основе лежит снижение синтеза  нормальных глобиновых цепей, чаще аили (3-цепей. Гены, контролирующие развитие талассемии, имеются у представителей всех рас. Но аталассемии распространены преимущественно в регионах Дальнего Востока и Африки, а (З-талассемии — в странах Средиземноморья. Талассемии наследуются как аутосомно-кодоминантные  заболевания, и каждая из них может  возникнуть как у гомо-, так и  у гетерозигот. Поскольку снижен синтез только одной глобиновой цепи, остальные цепи обнаруживаются в  относительном избытке. Однако в  эритроцитах создается недостаточная  концентрация гемоглобина, эти клетки становятся гипохромными, т.е. с низким цветовым показателем, и обретают микроцитарную  форму. Избыток глобиновых цепей  может способствовать гемолизу.

а-Талассемия, а-Цепи кодируются двумя дуплицированными генами на хромосоме 16. Поэтому для полного подавления синтеза а-цепей нужна делеция  всех 4 генов. Если же делеция затрагивает  меньшее число генов, возникают  различные аномалии. Диагностика  основана на обнаружении уменьшенного соотношения аи (3-цепей.

р-Т алассемия. р-Цепи кодируются одним геном на хромосоме 11. Мутации  этого гена приводят либо к прекращению  синтеза р-цепей (р°), либо к его  уменьшению (р+). Изучены многочисленные мутации этого гена, представленные чаще всего изменением одного основания. Эти мутации сопровождаются снижением  или утратой транскрипции гена, предотвращением  сплайсинга РНК с формированием  структурно аномальной мРНК, а также  образованием стоп-кодона и прерыванием  трансляции мРНК. При отсутствии р-цепей в эритроцитах возникает избыток а-цепей, приводящий к гемолизу. Классификация р-талассемий представлена в 

р-Талассемии классифицируются как большая, малая и промежуточная. Гомозиготная р°-талассемия (р°/Р°) всегда проявляется в виде большой талассемии. У больных отсутствует НЬА, а 98 % гемоглобина составляет HbF. Отмечаются тяжелая анемия и зависимость  от переливаний крови. Заболевание  часто диагностируется в течение  нескольких недель после рождения. Изза массивного гемолиза эритроцитов  и экстрамедуллярного гемопоэза  развивается спленомегалия. В мазках крови обнаруживают ретикулоцитоз, эритроциты, содержащие ядра, и мишеневидные эритроциты. Многие больные погибают в младенческом или детском возрасте. У лиц, живущих более продолжительное  время, возникают тяжелый гемосидероз  и сердечная недостаточность, в  конце концов приводящая к смерти. Долго существующая гиперплазия  костного мозга сопровождается утолщением костей свода черепа, формированием  монголоидных черт лица (из-за перестройки  структур лобной кости и верхней  челюсти). Другой вариант — гомозиготная р+-талассемия (р+/р+) — весьма разнообразен по тяжести течения. При тяжелой  степени анемии болезнь обозначают как большую талассемию (thalassemia major), а при умеренной степени —  как промежуточную (thalassemia intermedia). К  малой форме (thalassemia minor) относятся  как гетерозиготные р°, так и р+-талассемии (р°/р и р+/Р)Они сопровождаются незначительной анемией, увеличением  концентрации НЬА2, при некоторых  вариантах — и повышением содержания HbF. Малая талассемия обычно встречается  у взрослых людей и проявляется  в виде гипохромной микроцитарной  анемии.

Первоначально диагноз основывают на наличии анемии, гипохромии, микроцитоза, мишеневидных эритроцитов и нарушенного  соотношения НЬН и НЬА2. Подтверждением диагноза служат результаты измерения соотношения аи рцепей (в норме оно равно 1:1). Распознавание болезни возможно и в пренатальном периоде с помощью анализа глобиновых цепей в фетальной крови, взятой во II триместре, или с помощью биопсии ворсин хориона в I триместре. При биопсии получают. как правило, 100 мкг чистой фетальной ДНК, что достаточно для детального изучения генных изменений.

Весьма редкой формой является у-талассемии. Она встречается при  сниженном синтезе и у-, и р-цепей. У гомозигот симптомы сходны с  таковыми при большой талассемии. Известно также «сосуществование»  ри а-талассемий. В этом случае соотношение  аи р-цепей сбалансировано, гемолиз  небольшой, заболевание расценивают  как промежуточную талассемию.

Наблюдаются комбинации талассемии со всевозможными вариантами гемоглобина. Это бывает в тех регионах планеты, которые отличаются высокой частотой обнаружения дефектов в соответствующих  генах. При а-талассемии тяжесть  серповидноклеточной анемии может  быть относительно небольшой, поскольку  уровень HbS в эритроцитах несколько  снижен. Что касается талассемии HbS/P", то при ней тяжесть течения  анемии варьирует. У больных, имеющих  комбинацию с р-талассемией, количество HbS повышено и поэтому р+-талассемия может приводить к симптоматике серповидно-клеточной аномалии эритроцитов. В то же время р°-талассемия нередко  сопровождается тяжелым серповидно-клеточным  синдромом. Комбинация р-талассемии с  НЬС или HbD отличается легким течением, что не требует лечения, а НЬЕ/р-талассемия считается тяжелым заболеванием.