Фармакология как наука о лекарствах

сокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо  проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных. Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма. Таким образом, синтетические реакции ведут к образованию, синтезу нового метаболита и осуществляется с помощью реакций коньюгации, ацетилирования, метилирования и пр.

В качестве примера, биотрансформации лекарственных средств по синтетическим  реакциям можно привести следующую  иллюстрацию. В печени взрослых антибиотик левомицетин подвергается коньгации  с клюкуроновой кислотой на 90% и только на 10% его экскретируется с мочой в неизменном виде. Образующиеся глюкурониды легко биотрансформируются и выводятся. Таким же путем из органинзма выводятся эстрогенные и глюкокортикоидные препараты, алкалоиды опия, салицилаты, барбитураты и другие средства.

С точки зрения эволюции более древний путь биотрансформации - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь - окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается как начальная фаза биотрансформации. Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать исинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки  зрения важным является то обстоятельство, что с помощью ряда средств  можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств. Замечено, что под влиянием лекарственных средств может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности), так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию путем индукции синтеза ферментативных белков печени, значительно больше, чем веществ, подавляющих этот синтез. К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200, относят фенобарбитал, барбитураты, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

В активации этими  веществами ферментов печени участвует  микросомальная глюкуронилтрансонфаза. При этом возрастает синтез РНК и  микросомальных белков. Важно помнить, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.

Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза  микросомальных ферментов. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих. Однако есть и большая группа веществ (ингибиторы), подавляющих и даже разрушающих цитохром Р-450, то есть основной микросомальный фермент. К числу такимх лекарственных средств относится группа местных анестетиков, антиаритмических средств (анаприлин или индерал, вискен, эралдин), а также циметицин, левомицетин, бутадион, антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО. Эти вещества пролонгируют эффекты препаратов, введенных вместе с ними. Кроме того, многие из ингибиторов вызывают явление аутоингибирования метаболизма (верапамил, пропранолол). Из сказанного следует, что надо при комбинации лекарств у больного учитывать такую возможность. Например, индукция микросомальных ферментов печеночных клеток фенобарбиталом лежит в основе применения этого препарата для устранения гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью.

Снижение эффективности  лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того же фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ - возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

Вещества-индукторы, активируя  микросомальные ферменты, способствуют усиленному выделению из организма  витамина Д, в результате чего может  развиться размягчение костей и  произойти патологический перелом. Все это примеры взаимодействия лекарств.

Необходимо также помнить, что фармакологические средства можно разделить на 2 группы по скорости инактивации в печени: первые окисляются с малой скоростью, например, дифенин, карбамазенин; вторые - со средней или  большой скоростью, например, имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин.

Кроме того, метаболизм лекарственных  веществ зависит как от вида и  рода животных, расовой принадлежности больного, так и от возраста, пола, питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств меньше, если в пище много белков - метаболизм усилен), состояния нервной системы, пути применения, от одновременного использования других лекарственных средств.

Более того, важно помнить, что у каждого человека своя, генетически  детерминированная скорость биотрансформации. По этому поводу можно сослаться на пример с алкоголем, когда имеется индивидуальная особенность работы алькогольдегидрогеназы у индивидуума. Эти особенности индивидуальной работы ферментов в зависимости от генотипа изучает фармакогенетика.

Великолепным примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем ацетилирования. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. Имеются лица, которые медленно инактивируют изониазид. При этом его концентрации в организме снижаются более постепенно, чем у людей с быстрой инактивацией препарата. Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается 50-58, 6%, а быстрых - до 30-41, 4%. При этом, если народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, то эскимосы - наоборот - относятся к медленным ацетиляторам.

Зависимость индивидуальной биотрансформации и изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

У медленных ацетиляторов определенная доза лекарственного средства дает более высокую концентрацию в крови, а потому у них может быть больше побочных эффектов. Действительно изониазид содает у 20% больных с туберкулезом, медленных ацетиляторов, осложнения в виде периферической нейропатии, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.

Заболевания печени меняют биотрансформацию лекарственных веществ  в данном органе. Для веществ, медленно трансформирующихся в печени, важную роль играет функция печеночных клеток, уровень активности которых снижается  при гепатите, циррозе, уменьшая инактивацию этих веществ. Такие многофакторные особенности биотрансформации лекарств делают необходимым изучение данной проблемы в каждом конкретном случае.

Последним этапом взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или ЭКСКРЕЦИЯ.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых  происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери. Нас в клиническом плане особенно интересуют почки.

Выведение лекарств почками  определяется тремя процессами, осуществляемыми  в нефроне:

1) пассивной клубочковой  ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией  через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой  СЕКРЕЦИЕЙ.

Как видим, для лекарств характерны все физиологические  процессы в нефроне. Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в  почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные лекарственные  вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия - двунаправленный  процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении  в зависимости от концентрации их и pH среды (например, акрихин, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты  быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты  и салицилаты, а слабые основания  быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/венным введением растворов гидрокарбоната натрия (соды), последнее улучшает экскрецию снотворного.

Если же значение pH мочи не соответствует оптимальнму для  экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При щелочной реакции  мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится  в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков (мочегонных), а также корригируется значением pH мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек  способность их экскретировать лекарственные  вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз  препаратов уровень их в крови  повышается и пролонгируется действие лекарств. В связи с этим при назначении препаратов типа, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов, больным со сниженной функцией почек (почечная недостаточность), требуется особый режим наблюдения.

В заключении данного раздела несколько слов о термине "ЭЛИМИНАЦИЯ". В литературе часто термины "элиминация" и "экскреция" употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности  экскреции или элиминации может  быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др. ) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы  лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении  лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе  введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на  низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

Информация о времени  всасывания, распределения и элиминации, то есть о фармагокинетике лекарственных  веществ может быть выражена математически. Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования последних. Вместе с тем, наряду с этими расчетами, требуется постоянный клинический контроль за действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.

Элиминация большинства  лекраственных веществ происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой, а именно таким образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного вещества. В большинстве случаев скорость изчезновения лекарственного вещества из организма отражается в соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.

Концентрация препаратов в биологических жидкостях определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или  ферментнохимического анализа, полярографически или спектрофотометрически. Повторное  определение концентраций препарата  в крови на протяжении курса лечения называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ МОНИТОРИНГОМ. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтратом крови.

На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс  которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат - концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто - в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с препаратом. Так, после однократного в/венного введения концентрация лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально. Скорость экспоненциального процесса может быть охарактеризована через константу скорости (К), отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период полуэкспоненциального процесса (обозначаемого как Т 1/2 или t/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.