Цитокин

                                   Кіріспе

 
   ЦИТОКИН деп – клетка аралық қатынастағы медиаторлар туа біткен және жүре пайда болған иммуниттетке жатқызады, себебі ағзаға қажетті өмірлік фукциялармен байланыста болады. Кейбір цитокин өнімін реттеушілер мынадай түрде қалыптасуы мүмкін:

-  әр клетка әртүрлі цитокиндерді бөледі; 
- әрбір цитокин кез-келген клетканың өнімі болуы мүмкін; 
- бір цитокин әр түлі нәтижелі қызметке ие;  
- цитокин “нысана”-клеткасының стимуляциясын арттыра да, бәсендете де алады;  
- әрбір клетка кез-келген цитокинге рецепторлары бар және соған сәйкес бір уақытта бірнеше цитокиннің әсеріне ұшырауы мүмкін;  
- бірнеше цитоплазманың клеткаға әсері энергетикалық немесе антогонистік болуы мүмкін;  
- цитокин рецепторлары клеткадан ажырап және клеткадан тыс кезде қосыла алады. Бұл кезде бос рецепторларды сәйкес келетін цитокиндермен байланыстырады,ал ол өзі клетка рецепторымен қатынасын тежейді;

Цитокиндер (ЦК) – ақуызды молекулалар (медиаторлар), әр-түрлі табиғатты агенттердің бейспецификалық қорғанышы және иммундық жауап кезіндегі ағзаның гранулоциттер, басқа жасушалар арасындағы күрделі кең байланыс. 
ЦК-ге интерферондар (ИФН), интерлейкиндер (ИЛ), колониестимулдеуші факторлар және өсу факторлары жатады. Бұлар қарапайым пептидтер немесе гликопротеидер. Көптеген цитокиндер олигонуклеотидтер болып табылады және бірнеше қызметі болады. Цитокиндер синтезделуі транскрипция және трансляция деңгейінде синтезделеді. Цитокиндер мамандандырылған жасуша рецепторларымен байланыстын арнайы жоғары аффинді байланыстар арқылы жүзеге асады. Цитокиндердегі биологиялық бірдей қызметтер ұқсас емес құрылымды және әр түрлі синтез көзі болып табылады. Көптеген тиімділіктер in vivo әр текті цитокиндер қатарымен көшіріліп, қорғаныш жүйесінің сенімділігін арттырады және реттелуін қамтамасыз етеді. Цитокиндердің көптеген биологиялық тиімділіктері in vivo бірнеше цитокиндердің синергиялық және антагонистік әсерінің әрекеті нәтижесі болып табылады. 
Цитокиндер және олардың рецепторлары клеткада және клеткадан тыс ортада күрделі функционалды жүйе құрайды, нәтижесінде цитокиндердің өзара және басқа цитокиндермен қатынасына тәуелді; цитокиндер 0,001 мкг/мл төменгі концентрацияда әсер етеді. Әсер етуіне цитокиннің 10% клеткалық рецепторлар қатынасы жеткілікті.

Цитокиндер әр түрлі ықпалдарға жауап бере алады. Цитокиндердің  биологиялық әсерінің бірнеше деңгейі  бар:

1.Эндокриндік – қан арқылы барлық ағза деңгейінде;

2.Паракринді – жасуша аралық деңгейде;

3.Аутокринді – сәйкес рецепторлар арқылы цитокиндердің жасуша-продуцентке әсері.

Берілген цитокиндердің  қандай жасуша синтездеуіне байланысты оларды лимфокиндерге (ИФНa, ФНОb), монокиндерге (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОa) және нейтрофилокиндерге бөледі. 
 
Әрекет бағытына байланысты цитокиндерді 6 топқа бөледі:

1.Табиғи иммунитетпен сипатталатын цитокиндер, мысалы: ИФН ағзаны вирустық инфекциядан қорғайды, ИЛ тән емес қабынуға жауапты иницирлейді (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОa және интерферондар).

2.Цитокины, регулирующие рост, активацию и дифференцировку лимфоцитов (ИЛ-2, 4, 5, 10, 12, ТФРb).

3.Қабыну инфильтратын белсендіретін жасушалар цитокиндері (ИФНg, ФНОa, ФНОb және ИЛ-8).

4.Гемопоэзді ықпалдаушы цитокиндер (КСФ).

5.Резидентті жасушалар өсуін реттейтін цитокиндер (ЭФР, оФРФ, кФРФ, ТцФР, ИПФР-1, ИПФР-2, ТФРa, ИЛ-1, ФНОa).

6.Ангиогенезге ықпал етуші жасушадан тыс матрикс пен мембраноассоцирленген цитокиндермен байланысты цитокиндер (оФРФ, ТФРb).

 
Цитокиндер – лимфоциттер өздерімен және де фагоциттермен әрекеттескенде басты маңызды элемент болып табылады. Т-хелпер цитокині әртүрлі клеткалардың жұмысын координациялауға көмектеседі. 1970 ж. интерлейкиндер ашылғаннан бері 20 биологиялық белсенді заттар табылған . Әртүрлі цитокиндер иммунокомпонентті клеткалардың дифференцировкасын, пролиферациясын реттейді. Мұны цитокиндердің клиникалық қолданылуында ескеру қажет.

Өсу факторымен параллельді  түрде иммунды жүйенің клеткаларымен  әрекеттесетін экстраклеткалық  сигналды ақуыздар идентификацияланады.

Бұл паракринді және аутокринді функцияларды реттейтін локальды пептидтік  гормондар (интерлейкин, интерферон, TNF); клеткалық пролифератифті каскадын белсендендіріп, модуляцияланған иммунды  жүйедегі клеткалардың өзара тікелей әсерлерімен немесе клеткалар арқылы әрекеттесетін медиатор каскадын іске асады.

Цитокиндер өздерінің  рецепторларының белсенуі арқылы әсер көрсетеді. Цитокиндердің бөлінуі  функциясына байланысты емес, ол үшжақты  структура сипатына байланысты. Олардың  жарты бөлігі Т-клеткамен өндірілген. Цитокиннің басты  биологиялық активтілігі- дамудың барлық этапындағы иммунды жауаптың реттелуі. Толығымен осы үлкен топ әр түрлі үрдістерді қамтамасыз етеді:

• Функциональды белсенді иммунокомпонентті клеткалардың пролиферациясымен дифференцировкасы.
• Хемотаксис антиген экспрессиясы және әр түрлі маркерлердің өзгеруі.
• Иммуноглобулин синтезінің қайта қосылуы.
• Макрофагтардың цитотоксикалық қасиетінің индукциясы.
• Қабыну ошағының қалыптасуы.

Көптеген ауыр өтетін аурулар  ИЛ-1-ң және ФНО альфаның деңгейін жоғарлатады. Бұл цитокиндер фагоцитті  белсендіріп, олардың қабыну кезінде  миграциясын, сонымен қатар қабыну медиаторларының босап шығуын –  липидтуындылары, яғни простогландин  Е2, тромбаксан және тромбоцитті белсендіретін  факторды қамтамасыз етеді. Сонымен  бірге олар тікелей немесе жанама артериолаларды кеңейтіп, адгезивті  гликопротеидтердің синтезін шақырады, Т және В лимфоциттерін белсендендіреді. ИЛ1 моноциттердің және нейтрофилдердің  хемотаксисін қамтамасыз ететін ИЛ8-ң  синтезінің бастапқы көзі. Бауырда  альбумин синтезі төмендеп, қабынудың  жедел фазасының белоктарының синтезі  жоғарлайды. С реактивті белоктың деңгейі  (өлген  және зақымданған  клеткамен),  микроорганизмдермен  мың есе жоғарлауы мүмкін. Әр түрлі  ағзада екіншілік амилоидозға әкелетін амилоид А концентрациясы да сарысуда өсуі мүмкін. Қабынудың жедел фазасының  медиаторы болып ИЛ6 табылады. ИЛ1 және ФНО альфа бір-бірінің әсерін күшейтеді, сондықтан осы екі  цитокинді аз дозада қосып қолдану  полиорганикалық жетіспеушілік  және тұрақты артериалды гипотонияны  қолданады. Олсы кез-келген екеуінің біреуінің  белсенділігін тежеу науқас жағдайын жақсартады. ИЛ1 Т,В лимфоциттерін 39⁰ та жақсы белсендіреді. ИЛ1 және ФНО альфа дененің майсыз массасының  және тәбеттің төмендеуіне әкеледі, нәтижесінде кахексияға әкелетін ұзақ лихорадкалық жағдай туады. Осы цитокиндер қан ағымына аз уақытта түсіп, жақсы әсер көрсетеді де ИЛ6-ң өндірісін бастайды. ИЛ6 қанда үнемі болады, сондықтан оның концентрациясы жоғары мөлшерде лихорадкалық жағдаймен басқада инфекциялық көріністерде айқын болады. ИЛ6 ИЛ1 және ФНО альфа мен салыстырғанда летальды цитокин емес. Иммунды жүйенің клеткалары бір-бірімен лимфокин арқылы араласады. Бұл өте күрделі коммуникациялық жүйе. Трансгеназа көмегімен цитокиндер және олардың рецепторы туралы маңызды информация алады. Көптеген аурулар осы немесе басқа да цитокин топтарының суперэкспрессиясымен байланысты. Мысалы, септикалық шок және сорзылмалы қабынулы үрдістерде ревматоидты артрит сияқты TNF, IL1, IL6, IL8 экспрессиясының жоғарлауы байқалады, олар терапевтік әсерге көзделген ағза ретінде қаралады.

Құрылыс ерекшеліктері мен  биологиялық әсеріне қарай барлық цитокиндер бірнеше өзіндік топтарға бөлінеді: гемопоэтиндер, интерферондар, иммуноглобулиндердің супер топтык цитокиндері, ФНО- тобы цитокиндері, хемокиндер.

Интерлейкин-1

ИЛ-1 өнімінің негізгі көзі түрлі тіндік локалкзациясының фагоциттеуші мононуклеарлар болып табылады: перифериялық кан мен перитонеальді экссудаттын  макрофагтары мен моноциттері, бауырдың купфер клеткалары, эпидермистегі Лангерганс клеткалары, нервті тіннін микроглия  клеткалары. ИЛ-1-дің белсенді туындыларына эндотелиоциттер жатады. Одан басқа, бұл цитокинді секреттеу кабілетіне Т және В- лимфоциттер, фибробласттар, НК- клеткалар, кератинодиттер, нейтрофильдер ие.       Тыныштық күйдегі макрофагтар және цитокиннің басқа клеткалық көздері, ИЛ-1-ді бөлмейді жене оның мРНК-сы жок.

ИЛ-1-геннің экспрессиясы биологиялық  белсенді белоктың түзілуімен жүретін, түрлі индукторлар арқылы клеткаларының  активациясынан кейін ғана басталады. ИЛ-1-дің продукциясын шақырушы заттар арасында бактериялардың клеткалық  қабыргасының компонентері мен қорғаныс реякциясының дамуы барысында пайда  болатын цитокиндер болып келеді. ИЛ-1-дің маңызды ең бір қасиеті Т- лимфоциттердін пролиферациясын ынталандыру болып табылады. ИЛ-1-дін өз бетімен Т-лимфоциттердін өсуі үшін фактор бола алмайды. Оның әсер ету механизмі, Т- хелперлермен секреттелетін ИЛ-2 және ИЛ-4 өсу факторларының синтезін күшейту.  Сонымен қатар, Ил-1 Т- хелперлердін пролиферациясын аутокринді түрде реттеу үшін жағдай туғызып, ИЛ-2 және ИЛ-4 рецепторларының экспрессиялық күшейтеді. ИЛ-1-ң ынталандырушы белсенділігі ИЛ-4 өңдейтін Т- хелперлермен байланысты (Тн2). Иммунды жауаптың дамуы үшін ИЛ-1-дің В- клеткаларға өсуін - стимульдеуші әсерінін маңызы зор.

Арнайы антигендермен  немесе митогиндермен белсендірілген В- клеткалар берілген цитокиннің әсерінен пролиферациясын күшейтеді. Бірақ,  Т- хелперлер сияқты, бұл стимульдеуші әсері ИЛ-2-ге арналған рецепторларының  зкспрессиясын белсендіру арқылы әсер етеді. Сонымен қатар В- лимфоциттер  дифференцировкасында ИЛ-1-дің қатысуы  маңызды. Ол өздігінен дифференцирлеуші белсенділік касиетіне ие емес, бірақ  басқа цитокиндермен бірлесіп, антиденепродуцентті  клеткаларға примирленген клеткалардың трансформациясын қамтамасыз етеді.   

ИЛ-1 арнайы иммундық жауапқа  қатысудан басқа - корғаныстын арнайы емес формаларының дамуына жауапты- инфекциялык зақымдану кезіндегі  жедел фазалы жауап және жергілікті кабыну реакциясының тұзілуі денгейінде ен маңызды медиаторлар ретінде  қатысады.

Интерлейкин-2

Ен -бірінші анықталған цитокин- интерлейкин-2 (ИЛ-2). Ил-2-нің негізгі  продуценттері Т- хелперлер болып  табылады. Бұл типгі клеткалардың 75% Ил-2 синтездейді. Цитотоксикалык Т  клеткалардың 20%-на дейін бұл цитокинді  бөлуге қабілетті. Бұл клеткалардағы  ИЛ-2 синтезіне антигендер немесе митогендер ғана әсер етпейді, басқа да биологиялык  белсенді қосылыстардың да әсер бар. Басқа клеткалар кластарымен  бөлінетін белгілі цитокиндер (ИЛ-1,ИЛ-6,ФНО,ИФН), антигендермен белсендірілген Т-клеткалармен ИЛ-2-нің продукциясын ынталандырады. Тимус гармондары (тимозин; тимустың сары сулық факторы) ИЛ-2 продуцент  клеткаларына жетілмеген тимоциттердің  дифференцировкасын камтамасыз етеді. Клетка ішілік Са²⁺ деңгейін күшейтуші ионофорлар жаңағы цитокиннің продукциясын күшейтеді.

ИЛ-2-нің реттеуші әсерінің нысанасы болып Т- клеткалардың субпопуляциялары, В- клеткалар, табиғи киллерлі клеткалар, макрофагтар болып табылады. ИЛ-2 әсерінің негізгі нәтижесі тыныштық күйдегі немесе антиген және митоген арқылы ынталандырылған клеткалардың пролиферациясын қамтамасыз етеді. Осы ИЛ-2-нің биологиялық белсенділігі лимфо- миелоидты комплексті клеткалардың өспелі фактор ретінде анықтайды.

Интерлейкин- 3

Интерлейкин-3 (ИЛ-3)- қан түзуші клеткалардың ерте ізашарлары үшін өспелі және диффереңцирлеуші фактор. ИЛ-З-тін негізгі продуценті Тһу-1 және Тһу-2, сонымен қатар цитотоксикалық Т-лимфоциттердің бір бөлігі мен басқа клеткалар (тимустың эпителиальді клеткалары, В- лимфоциттер миелоидтты және сүйек кемігінін стромалды клеткалары). Жаңағы цитокин барлық гемопоэтикалық өспелі дифференцировкалардың ерте ізашарларынан түрлі фенотипті клеткалардың жетілуіне мүмкіндік жасайды: лимфоидты, моноцитарлы, гранулоцитарлы, мегакариоцитарлы, эритроидты. ИЛ-3-тің Т- лимфоциттердің ерте ізашараларына дифференцирлеуші әсер етуін ескеру кажет. Осындай әсер ету нәтижесінде жетілмеген Тһу-1 Тһу-1⁺ Л- лимфоциттерге ауысады. Бүл цитокин пре- В- клеткалардың беткей иммуноглобулинді экспрессиясының басталуына дейінгі дифференцировкасына катысады.

Интерлейкин-4

Ил-4-тің көзі митогенмен стимульденген Т- хелперлер (Тһу-2), мес  клеткалар, сүйек кемігінің стромасының  индентифицирленбеген клеткалары болып  табылады. Сәйкес рецепторлары бар  ИЛ-4-тін реттеуші әсерінің нысанасына Т және В лимфоциттер, макрофагтар, фибробласттар, НК- клеткалар, мес клеткалар. Гемопоэздің сүйек кемігінің  ізашарлары жатады. ИЛ-4 В-клеткалардың пролиферациясына костимулятор ретінде  қатысады. Сонымен қатар ИЛ-4 Jg Е- нің продукциясыңың деңгейін жоғарлатуға  кабілетті. ИЛ-4 макрофактармен синтезделетін  қабынуды шақыратын цитокиндердің (ИЛ-1 Ь, 6, 8, 12, TNF -а) түзілуі  және азот пен оттегінің метоболиттерінің пайда болуын тежейді. ИЛ-4 лимфокин арқылы активтелген клеткалардың (ЛАК) және макрофагтардың ісікке карсы активтілігін күшейтеді. ИЛ-4 секрециясының реттелуінің  бұзылуы аллергопатологияның дамуында маңызды рол атқарады. Созылмалы  С-вирусты гепатитінде ИЛ-4-тің  жоғарлауы анықталады, әсірісе асқыну кезеңінде.

Интерлейкин-5

Бұл цитокиннің негізгі продуценттері  митоген немесе антигенмен стимулденген Т-хелперлер (Тһу-2) болып табылады. Тыныштық күйдегі клеткалар ИЛ-5 үшін генді  экспрессияламайды, сондықтан цитокиннің синтезі жүрмейді. Ил-5-тің стимульденген В- клеткалардың стимуляциясын күшейтеді және олардың бетінде ИЛ-2-ге арналған рецепторлардың экспрессиясын, JgА синтезін шақырады. Стимульденбеген В- клеткаларда ИЛ-5 ІgМ ІgС секрециясын шақырады. Сонымен қатар ИЛ-5 эозинофилдерге хемоатрактант ретінде болады, паразитарлы инвазияларда олардың дегрануляциясын шақырады, атопиямен аллергиялык қабынудың патогенезіне қатысады. Ісікке карсы активтілігі ИЛ-5-тің апаптозға қатысуымен байланысты. Жанағы цитокиннін әсері Т-клеткаларға да тиеді. ИЛ-2 -нің қатысуымен ол цитотоксикалық Т- лимфоциттердін генерациясын шақырады.

Интерлейкин-6