Болезни с наследственной предрасположенностью

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА БИОЛОГИИ

 

 

 

 

Реферат

"Болезни с наследственной предрасположенностью"

 

 

 

 

Подготовила

Пинчук  Виктория

Группа 121

 

 

 

 

 

 

 

Минск 2013

 

Содержание

 

Что такое наследственная предрасположенность к болезням?

Наследственность и здоровье

Полигенные наследственные болезни

Распространение полигенных наследственных заболеваний

Особенности полигенных болезней

Генетическое прогнозирование полигенных болезней

Значение наследственной предрасположенности

Примеры полигенных болезней

Литература

 

Что такое наследственная предрасположенность к болезням?

Наследственность  и здоровье

 

Такие наиболее распространенные хронические недуги, как язвенная болезнь желудка  и 12-перстной кишки, сахарный диабет, бронхиальная астма, гипертония и атеросклероз, шизофрения и т.д., имеют склонность к семейному накоплению, хотя и не явно выраженную строго генетически. К таким недугам относятся и наиболее частые врожденные пороки развития: незаращение губы и нёба (заячья губа, волчья пасть), черепно-мозговые и спинномозговые грыжи, врожденные пороки сердца, косолапость, врожденный вывих бедра.

Считается, что  все эти заболевания и врожденные пороки развития, занимающие наибольшее место в патологии человека, практически  всегда являются результатом сочетанного  действия, генетических и средовых факторов. Это означает, что одного только наследственного влияния недостаточно для развития таких болезней, впрочем, как и лишь одного влияния факторов окружающей среды. Гены, составляющие фон наследственной предрасположенности к болезни, как и средовые факторы, приводящие к реализации этой предрасположенности, сами по себе не вредны, действие их носит множественный характер, а вк. чпд каждого в суммарный эффект может быть самым незначительным.

Наследственная  предрасположенность к таким "ненаследственным" болезням представляет собой неблагоприятную комбинацию самых обычных патологически не измененных полиморфных генов человека.

Индивидуально у конкретного больного заболевание  или врожденная аномалия проявляются  в том случае, если сумма неблагоприятных  генетических и средовых факторов превышает  некоторое пороговое значение. Этот пороговый механизм, а его можно образно сравнить с той последней соломинкой, которая ломает спину верблюду, является мерой перехода количественных неблагоприятных изменений в качественные. Если. измерить, например, содержание холестерина в крови у большого числа людей, отобранных случайным образом, получится непрерывный ряд индивидуальных значений, но только у тех людей, содержание холестерина в крови которых превышает некий критический уровень, могут развиваться признаки атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания.

Важно то обстоятельство, что в отличие от болезней, определяемых мутацией одного гена (когда все обладатели патологического генотипа больны, а с нормальным генотипом здоровы), при болезнях с наследственной предрасположенностью нет такого четкого разделения. Иначе говоря, не бывает людей абсолютно предрасположенных и абсолютно не предрасположенных, например, к атеросклерозу или к язвенной болезни желудка.

Заболеть  может любой человек: та или иная предрасположенность есть у всех людей, варьирует только степень ее (число генов предрасположенности). Такой тип наследования заболеваний называется многофакторным, или полигенным, причем точное число генов в комбинации, обусловливающей предрасположенность, никогда неизвестно (ни в целом для конкретного заболевания, ни для отдельно взятого больного). Понятно, что в большинстве случаев заболевание проявляется у людей с высокой наследственной предрасположенностью, а это и означает опасность обладания большим числом генетических факторов риска.

Конечно, и  люди с низкой наследственной предрасположенностью тоже заболевают (хотя и очень редко), как правило, при очень неблагоприятных воздействиях внешней среды. Таким образом, речь идет о полигенных многофакторных заболеваниях, когда генотип больного невозможно установить точно, почему и судят о нем лишь косвенно, по таким признакам, как возраст в период проявления заболевания, тяжесть его, степень семейного накопления (число больных родственников).

Чем раньше проявилось подобное заболевание у конкретного  больного и чем тяжелее оно  протекает, наконец, чем больше у  него имеется больных родственников, тем выше генетическая предрасположенность  и соответственно риск наследования для будущих детей в этой семье. Вот и еще одно важное отличие многофакторных заболеваний от строго наследственных: если риск возрастает при увеличении числа больных в семье в первом случае, то во втором он остается неизменным (подбрасываемая монета памяти не имеет).

Обращаясь к  аналогиям, связанным со случайным  характером наследования генов и  с вероятным проявлением генетических заболеваний, многофакторное полигенное наследование можно сравнить со спортлото: угаданная определенная комбинация номеров будет соответствовать порогу предрасположенности к заболеванию, а увеличение тяжести болезни - числу угаданных номеров.

Полигенные наследственные болезни

 

Полигенные  болезни (ранее - заболевания с наследственной предрасположенностью) обусловлены как наследственными факторами, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.

Полигенные  заболевания тесно связаны с  врождёнными дефектами метаболизма, часть из которых может проявляться  в виде метаболических заболеваний.

При мультифакториальной  патологии наследственная предрасположенность  может определяться многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине данной предрасположенности преобладает эффект одного или немногих генов. Такие генные комплексы должны быть специфическими для каждой болезни, однако это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены. Сравнительно ограниченное число биохимических реакций, ключевых для гомеостаза, позволяет ожидать преимущественно участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов. В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК - анемию Фанкони, синдром БлюмаУ лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль, генетически предрасполагающих к болезни факторов, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.

К мультифакториальным  болезням относят также состояния, при которых роль генетического  фактора может играть один единственный мутантный ген, но проявляется это  состояние также только при определенных условиях. Примером такого состояния может служить дефицит глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы.

Как же можно  понять с общебиологической точки  зрения участие наследственных факторов в возникновении болезней, детерминируемых  и средой, и наследственностью? Хорошо известно, что каждый человек глубоко индивидуален по биологическим признакам. Полиморфизм у человека обширен. По меньшей мере, можно говорить о десятках тысяч полиморфных систем. Эволюционной основой возникновения полиморфизма является большая приспособительная ценность определенных сочетаний наследственных признаков. Но в полном соответствии с законами популяционной генетики, наряду с хорошо приспособительными индивидами должны быть также индивиды с неблагоприятными сочетаниями наследственных факторов. Такие индивиды и составляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к болезням. Генетические факторы предрасположенности, как это видно из анализа клинико-генеалогического материала, представлены генами, по-видимому, не из одной, а из нескольких систем. Это так называемые полигенные системы предрасположенности. По характеру своего проявления они могут быть в виде двух вариантов:

1) с пороговым действием и

2) без порогового действия, когда результат действия увеличивается количественно в зависимости от накопления патологических генов. Все многообразие клинических вариантов болезней с наследственной предрасположенностью отражает различную степень количественного накопления полигенных факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды. Здесь речь идет, конечно, о сложном их взаимодействии. В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении болезней с наследственной предрасположенностью на основе анализа конкретных биохимических или иммунологических наследственно обусловленных признаков, которые предрасполагают к болезням. Наряду с разработкой методов генетического анализа полигенно наследующихся признаков это можно считать принципиально новым направлением, позволяющим проникнуть в сущность предрасположенности к болезням. Для ряда заболеваний уже определены некоторые признаки или их сочетания. Методология использования явления генетического полиморфизма для конкретизации генетических факторов предрасположенности к распространенным болезням состоит в сравнении частоты встречаемости тех или иных полиморфных белков (антигенов) при данной болезни и в контрольной группе здоровых индивидов (изучение ассоциации генетических маркеров с болезнями).

Распространение полигенных наследственных заболеваний

 

Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий  человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10%, а в пожилом - 25-30%.

Распространение мультифакториальных болезней в  разных популяциях человека может значительно  варьировать, что связано с различием  генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях (отбор, мутации, миграции, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.

Болезни с  наследственным предрасположением  также имеют особенности распространения  в разных странах. Так, по данным Шандса (A. R. Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет 1: 515, в Японии - 1: 333, а врожденный вывих бедра в Японии наблюдается в 10 раз чаще, чем в Англии.

Хромосомные болезни подразделяют на аномалии, обусловленные изменениями количества хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) или структурными перестройками хромосом - делециями, инверсиями, транслокациями, дупликациями. Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом (Хромосомы) и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мозаицизма. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается в гаметах женщин старше 35 лет.

Частота встречаемости  всех хромосомных болезней среди  новорожденных, по данным Кэбека (М.М. Kaback), составляет 5,6: 1000, при этом все виды анеуплоидий, включая мозаичные формы, составляют 3,7: 1000, трисомии по аутосомам и структурные перестройки - 1,9: 1000. Половину всех случаев структурных перестроек хромосом представляют семейные случаи, все трисомии являются спорадическими случаями, т.е. следствием вновь возникших мутаций. По данным Полани (P. Polani), около 7% всех беременностей осложнены хромосомными аберрациями плода, которые в подавляющем большинстве случаев ведут к спонтанным абортам.

Особенности полигенных болезней

 

Клиническая картина и тяжесть течения  мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:

Высокая частота  заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом - 5%, аллергическими заболеваниями - более 10%, гипертонией - около 30%.

Клинический полиморфизм заболеваний варьирует  от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.

Особенности наследования заболеваний не соответствуют  менделевским закономерностям. Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др.

Полагают, что  полигенная этиология характерна для  многих болезней, которые развиваются  после подросткового периода. Болезни, развивающиеся в более позднем возрасте, в среднем меньше зависят от наследственных факторов. Выявлено девять полигенных болезней, в которых роль наследственных факторов снижается с возрастом.

По крайней  мере у 28% всех генов есть полиморфные  аллели, что создает основу для  разнообразия ответов на воздействие  внешних факторов. На сегодняшний день наибольшая корреляция с предрасположенностью к некоторым болезням наблюдается у генов HLA, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы (HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP). Эти гены кодируют белки, расположенные на поверхности клеток и выполняющие функцию распознавания при клеточном иммунном ответе.

Каждый ген HLA представлен в популяции множеством аллелей (например, для гена HLA-B их 36), кодирующих иммунологически различные белки. Наследование некоторых аллелей предрасполагает к заболеванию, а неблагоприятные внешние факторы способствуют его развитию.

Этиология полигенных болезней гетерогенна в том смысле, что соотношение влияния наследственных ("гены риска") и внешних факторов у больных неодинаково. Как уже обсуждалось, в основе распространенных болезней, которые чаще всего обусловлены многими факторами, могут лежать моногенные нарушения или хромосомные аномалии. Например, хотя для ИБС характерна сложная этиология, примерно 5% больных с ранним инфарктом миокарда гетерозиготны по мутации гена, вызывающей семейную гиперхолестеринемию - моногенную болезнь, проявляющуюся развитием атеросклероза даже в отсутствие неблагоприятных внешних факторов. Однако на проявления семейной гиперхолестеринемии влияют другие гены, например ген апопротеина В, ген апопротеина (а), ген липопротеидлипазы и ген апопротеина Е, а также внешние факторы, такие, как режим питания или курение. Риск заболевания зависит от множества наследственных и внешних факторов.