Трофобластическая болезнь

Интервал между окончанием беременности и первым проявлением  трофобластической болезни колеблется в довольно широких пределах. Длительность латентного периода, как правило, составляет 6-12 мес, чаще - 3 мес. Имеются случаи очень длительного латентного периода - 10-20 лет.

Следует отметить, что нет  ни одного симптома, который был  бы патогомоничным для хорионкарциномы. Более или менее четкая клиническая симптоматика наблюдается только в том случае, если первичный узел хорионкарциномы располагается в матке и сообщается с ее полостью.

Преобладающим симптомом  у больных с трофобластической болезнью являются кровотечения из половых путей различного характера. Во многих случаях данный симптом оказывается одновременно и первым проявлением заболевания.

Характер кровянистых  выделений: 
- умеренные со светлыми промежутками различной длительности; 
- обильные со светлыми промежутками различной длительности; 
- длительные, примерно одной интенсивности; 
- меняющейся интенсивности ("мазня"), постепенно усиливающиеся; 
- внезапные интенсивные кровотечения.

Кровотечения, требующие  вмешательства, чаще всего не прекращаются после первого выскабливания и возникает необходимость повторной манипуляции. Повторность кровотечений, так же как и необходимость выполнения неоднократных выскабливаний, является характерным моментом для анамнеза больных с трофобластической болезнью.

Время появления кровотечения по отношению к исходу предшествующей беременности или к менструации  также отличается разнообразием: 
- непосредственно или в ближайшее время после родов, аборта или пузырного заноса; 
- одновременно с менструацией; 
- после различной длительности задержки менструации; 
- в межменструальном периоде; 
- в менопаузе.

Неодинаковый характер кровотечений и время их наступления объясняются  различным расположением опухолевых узлов (хорионкарциномы) в полости матки.

Наряду с кровянистыми выделениями или в промежутках  между ними у многих больных можно  наблюдать выделения другого  характера - серозные, гнойные, иногда с неприятным запахом. Это связано  с некротизированием, распадом и инфицированием опухолевых узлов.

Длительные, повторные кровотечения, нередко сопровождающиеся значительной кровопотерей, а также интоксикацией  организма продуктами распада опухолевых масс, часто приводят к анемизации больной, иногда со значительным снижением уровня гемоглобина.

Одним из признаков трофобластической болезни является несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности. Чаще (более чем в половине наблюдений) размеры матки больше предполагаемого срока беременности, в 20 % - соответствуют сроку беременности, в 16 % - меньше срока.

Важный признак трофобластической болезни - образование лютеиновых кист яичников в 50 % случаев. У большинства больных лютеиновые кисты двусторонние, достигают больших размеров, заполняют весь малый таз. При пузырном заносе лютеиновые кисты могут возникать в течение первых 2 нед. Их наличие является неблагоприятным прогностическим признаком.

Регресс лютеиновых кист возможен в течение 3 мес после удаления пузырного заноса. 
Боли внизу живота и пояснице объясняются наличием опухолевых масс в полости матки, особенно при прорастании последними стенок матки до серозного покрова. В отдельных случаях боли возникают из-за расположения метастатических опухолевых масс в параметрии и сдавлении ими нервных стволов.

Наличие острых приступообразных болей в животе может объясняться  перфорацией матки или, у отдельных  больных, перекрутом или перфорацией лютеиновых кист.

Боли могут быть также  обусловлены локализацией метастазов хорионкарциномы в различных органах брюшной полости: боли в области грудной клетки являются следствием легочных метастазов, головные боли - метастазов в головной мозг и т. д.

Возможно наличие клинических  симптомов, связанных с процессом  метастазирования: симптомокомплекс кишечной непроходимости, кишечное кровотечение, кашель с кровянистой мокротой, парезы, кахексия и т. д.

Принципиальное сходство клинических проявлений при различных  трофобластических опухолях - кровотечения, увеличение и размягчение матки, наличие лютеиновых кист, способность к раннему метастазированию - позволяют рассматривать пузырный занос и хорионкарциному как последовательные стадии единого патологического процесса.

Метастазирование трофобластических опухолей. Течение трофобластической болезни характеризуется ранним и интенсивным метастазированием, особенно при хорионкарциноме. В ряде случаев заболевание впервые диагностируется на основании выявления метастазов.

Местами, наиболее часто поражаемыми  метастазами трофобластических опухолей, в основном хорионкарциномы, являются легкие, влагалище (вульва) и головной мозг. Реже поражаются печень, почки, селезенка, тонкая кишка.

Избирательная частота поражения  определенных органов свидетельствует  о том, что преимущественным путем  метастазирования трофобластических опухолей является гематогенный.

К группе высокого риска метастазирования опухолей трофобласта относят больных, у которых выявляются следующие факторы: 
- уровень сывороточного β-ХГ выше чем 40 000 мМЕ/мл; 
- заболевание длится более 4 мес; 
- имеются метастазы в головной мозг.

Основанием для предположения, что трофобластические опухоли будут сопровождаться метастазированием, являются: 
- длительная симптоматика заболевания; 
- длительный латентный период; 
- большие размеры матки; 
- повторные лечебно-диагностические выскабливания стенок полости матки.

Для диагностики трофобластической болезни большое значение имеют сбор анамнеза и гинекологический осмотр.

Отмечается цианоз слизистой  оболочки влагалища и шейки матки. Матка неравномерно увеличена, ограничена в подвижности, содержит различной  величины размягченные узлы. Пальпация  матки может быть болезненной, что  объясняется близким расположением  или даже прорастанием серозного  покрова матки опухолевыми массами  из ее полости. Метастатические очаги  во влагалище имеют вид темно-вишневых и кровоточащих образований, которые  нередко приводят к профузным  кровотечениям. В ряде случаев определяются лютеиновые кисты. Можно обнаружить инфильтраты в параметрии, что объясняется распространением опухоли на параметральную клетчатку и свидетельствует о далеко зашедшем процессе и тяжелом состоянии больной.

Гинекологический осмотр больных с трофобластической болезнью следует производить тщательно и очень бережно во избежание внезапного кровотечения или усиления уже имеющихся кровянистых выделений.

На основании данных анамнеза и гинекологического обследования можно только заподозрить трофобластическую болезнь. Нельзя с точностью определить характер трофобластической опухоли даже при обнаружении метастазов во влагалище или на шейке матки.

Ультразвуковое  сканирование. Информативность метода -90%, специфичность -73 %, точность - 85 %.

Ультразвуковая диагностика  пузырного заноса основывается на выявлении  в полости матки при повышенной чувствительности прибора многочисленных эхокомплексов, напоминающих "снежную бурю", "губку". При использовании величин усиления сигналов, обычно применяемых для изображения плода, увеличенная полость матки выглядит как бы пустой. Этот акустический феномен обусловлен беспорядочной пролиферацией эпителия хориона с изменением его формы, расположения и образования жидкостных вакуолей, что превращает плодное яйцо в гроздевидный конгломерат неоднородной ультразвуковой плотности при исследовании с помощью серой шкалы.

По эхографическому изображению узлы трофобластических опухолей можно условно разделить на преимущественно солидного строения, смешанного и преимущественно сосудистого строения. Ультразвуковое изображение в достаточной степени отражает морфологические характеристики двух видов трофобластических опухолей.

При хорионкарциноме узел обычно солидного строения, по периферии определяются расширенные опухолевые сосуды, при пузырном заносе имеются зоны повышенной васкуляризации в толще миометрия. В ряде случаев в пределах опухолевого узла наблюдаются гипо- и анэхогенные зоны неправильной формы диаметром до 1-1,5 см.

При пузырном заносе в полости  матки, чаще в области внутреннего  зева, могут определяться жидкостные образования, напоминающие плодное  яйцо, обусловленные скоплением крови  или излившейся из пузырьков жидкости.

У некоторых женщин при  наличии частичного пузырного заноса удается выявить изображение  плода. Ультразвуковая диагностика  частичного пузырного заноса трудна, особенно при небольшом объеме дегенеративных изменений хориона. При тщательном исследовании возможна визуализация лютеиновых кист, обычно двусторонних, много- или  однокамерных, расположенных сбоку  от матки.

Характерные ультразвуковые критерии пузырного заноса чаще обнаруживаются после 12 нед беременности. В более ранние сроки эхографические признаки заболевания недостаточно специфичны.

Дифференциальный эхографический диагноз следует проводить с миомой матки при вторичных изменениях в узле (отек, некроз) и неразвивающейся беременностью. 
При сопоставлении клинических и ультразвуковых данных точность диагностики пузырного заноса приближается к 100 %.

Цветовое допплеровское  картирование. Служит существенным дополнением к обычному УЗИ. Позволяет выявлять опухолевые узлы даже тогда, когда при обычном УЗИ не удается четко визуализировать контуры патологического очага в структуре миометрия. Цветовое допплеровское картирование дает возможность необходимое число раз оценивать состояние сосудистого русла при трофобластических опухолях матки, а также эффективность проводимой терапии.

Цветовое допплеровское  картирование позволяет визуализировать  кровоток в гипоэхогенных зонах и разделить их на участки некроза (без кровотока) и артериовенозные шунты (с кровотоком). Это особенно важно при субсерозном расположении опухоли, поскольку имеется угроза разрыва матки и внутрибрюшного кровотечения.

Четкая визуализация опухолевого  очага в толще миометрия позволяет значительно снизить неоправданные повторные диагностические выскабливания матки.

При трофобластической болезни выявляются патологические опухолевые сосуды с низкими показателями пульсационного индекса и индекса резистентности.

В период латентности заболевания  цветовое допплеровское картирование дает возможность выявить очаги  повышенной васкуляризации в миометрии диаметром всего 10 мм. Это обстоятельство имеет неоценимое значение для ранней диагностики трофобластической болезни.

Для трофобластических опухолей солидного строения характерно агрессивное течение, в процессе которого быстро наступают выраженные некротические изменения опухолевой ткани.

В случае эффективности лечения  размеры узлов прогрессивно уменьшаются. Структура их становится более гиперэхогенной, в дальнейшем на месте опухоли остается либо рубец, либо варикозно-расширенные сосуды, либо опухоль исчезает бесследно. Большинство опухолей солидного и смешанного строения оставляет после себя рубцовое изменение миометрия - при цветовом допплеровском картировании вблизи рубца обнаруживаются венозные сосуды незначительного диаметра. В дальнейшем рубец, как правило, исчезает полностью. На месте опухолей сосудистого строения образуются области расширенных сосудов (так называемые артериовенозные мальформации), которые могут оставаться в миометрии долгие годы. Цветовое допплеровское картирование в таких случаях регистрирует в этих областях сосуды с низкими значениями пульсационного индекса и индекса резистентности, но показатели в маточных артериях не снижены.

Рентгенологический  метод. Гистеросальпингография. Рентгенологически хорионкарцинома проявляется зазубренностью и дефектами наполнения с четко очерченными либо смазанными контурами, свидетельствующими о наличии опухоли в полости матки или о ее внутримышечном расположении с прорастанием в полость матки. 
У больных с деструирующим пузырным заносом отмечается законтурное расположение контрастного вещества. Выраженность рентгенологических симптомов, характеризующих пузырный занос по величине тени или изрезанности краев, зависит от объема опухоли. Специфических рентгенологических признаков, по которым можно провести дифференциальную диагностику между доброкачественной и злокачественной формами трофобластической болезни, не имеется.

При гистероскопии можно уточнить локализацию опухоли и определить протяженность поражения. В ряде случаев метод помогает уточнить диагноз, особенно при отрицательных данных гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки, а также гистероскопию применяют для контроля в процессе проведения химиотерапии.

Тазовая ангиография. Показана больным с подозрением на хорионкарциному и инвазивную форму пузырного заноса, а также при уточненном диагнозе в случае необходимости назначения химиотерапии для контроля за ее эффективностью. Ангиография позволяет увидеть интрамурально и подслизисто расположенные узлы хорионкарциномы, уточнить их локализацию и размеры. Применение ангиографии при трофобластической болезни дает возможность установить существование увеличенных, расширенных спиральных артерий, впадающих в различного размера "озерца", которые представляют собой артериовенозные шунты, возникшие в результате патологического внутриопухолевого ангиогенеза.

Рентгенография  грудной клетки. Устанавливает факт наличия и характер метастазов в легких, что позволяет судить о степени распространенности заболевания, хотя и не уточняет характера трофобластической опухоли. Принято производить повторное рентгенологическое исследование грудной клетки каждые 3 нед в процессе лечения, особенно если лечение ограничивается химиотерапией (динамическое наблюдение за регрессией или прогрессированием метастазов).

Гормональные исследования. Определение уровня ХГ в моче и в сыворотке крови. Для определения уровня ХГ используют биологические, иммунологические и радиоиммунологические методы.

Чувствительность иммунологического  тестирования намного выше, чем биологического. Точность радиоиммунологического метода выше, чем биологического и иммунологического.

Известно, что продукция  ХГ претерпевает отчетливые изменения  во время беременности. Этот гормон при возникновении беременности может быть обнаружен в моче уже  через неделю после ожидаемого срока  менструации. Экскреция ХГ достигает  максимальных значений между 40- 80-м  днем беременности, причем пик экскреции  колеблется между 100 000-500 000 ЕД/сут. Во II триместре экскреция ХГ снижается до 5000- 1000 ЕД/сут. Поэтому, если экскреция ХГ к определенному периоду не снижается, то это является основанием, чтобы заподозрить наличие трофобластической болезни, чаще всего пузырного заноса.

Поскольку α-ХГ обладает перекрестной реактивностью с ЛГ, во избежание ошибок определяют β-ХГ, который используется в качестве маркера заболевания.

Наличие выраженных некротических  изменений опухолевой ткани может  приводить к уменьшению количества β-ХГ в крови, что создает ложное впечатление о наступающем выздоровлении.

Определение плацентарного лактогена. Для определения этого гормона используют иммунологические и радиоиммунологические методы.

Уровень ПЛ в крови у больных с трофобластической болезнью снижен. Поэтому при подозрении на пузырный занос, при котором уровень ХГ в крови и моче остается низким, определение ПЛ способствует установлению диагноза. Прогрессивное снижение уровня ПЛ свидетельствует о возможной трансформации в сторону злокачественного процесса.

Определение эстрогенов. Для определения Э3 используют упрощенные способы тестирования, основанные на калориметрическом и флюорометрическом методах. Существуют также радиоиммунологические методы определения Э3 в крови.

У больных с пузырным заносом  экскреция Э3 резко снижается  в пределах 11-166 мкг/сут даже на 20-й неделе беременности, при хорионкарциноме определяются еще более низкие величины экскреции Э3.

Определение хорионического тиреотропина. В редких случаях при трофобластической болезни отмечается избыточная продукция хорионического тиреотропина.

Определение α-фетопротеина. При возникновении пузырного заноса концентрация этого белка снижается.

Гистологическое исследование. Гистологическая верификация является одним из основных методов диагностики, позволяющим установить не только факт наличия трофобластической болезни, но и уточнить характер опухоли. Однако патоморфологическая диагностика трофобластических опухолей представляет определенные трудности.

Затрудняет диагностику  недостаточно тщательное выполнение выскабливания. В биопсий-ном материале нередко отсутствует опухолевая ткань или взята только поверхностная, некротизированная часть опухоли, что может быть связано с тем, что узел опухоли залегает глубоко в миометрии (например, интрамуральные и субсерозные узлы хорионкарциномы недоступны для исследования с помощью кюретажа).

При исследовании соскобов, гистологическая картина которого похожа на хорионкарциному, в частности при наличии большого количества некротизированной ткани или пластов пролиферирующего хориального эпителия, обязательным условием является исследование большого числа срезов.

При повторных выскабливаниях, в которых нередко возникает  необходимость, гистологическая идентификация  трофобластической болезни еще более затруднена. К тому же существует реальная опасность, ведущая к распространенности опухолевого процесса.

В сложных случаях диагностики  необходимо учитывать следующие  клинические признаки и гистологические  особенности соскоба, которые в  сочетании могут указывать на хорионкарциному: маточные кровотечения после родов, абортов при отсутствии остатков плодного яйца; разрастания хориального эпителия при отсутствии ворсин особенно после 3 мес беременности; обширные участки распада ткани в соскобе, особенно при наличии скоплений хориального эпителия; массивные разрастания полиморфного цитотрофобласта; большое число фигур митоза в клетках Лангханса.

При исследовании удаленной  матки или метастаза диагноз  обычно не вызывает сомнения.

Дифференциальный диагноз  хорионкарциномы следует проводить с плацентарным полипом. При плацентарном полипе кровотечение обычно возникает через 4-6 нед после аборта или родов, что связано с нарушением целостности вновь образованных сосудов в полипе.

Химиотерапия  
С момента внедрения в практику антиметаболитов химиотерапия стала основным методом лечения злокачественной трофобластической.

Показания к химиотерапии следующие: 
- Гистологический диагноз хорионкарциномы. 
- Наличие метастазов. 
- Стабильный или повышающийся уровень сывороточного (3-ХГ после удаления пузырного заноса. 
- Повышение уровня β-ХГ после предварительного возвращения его к норме.

Активными химиопрепаратами против злокачественной трофобластической болезни являются метотрексат, дактиномицин, алкилирующие препараты, цисплатин и 5-фторурацил.

Выбор режима лечения в  настоящее время осуществляется с учетом степени риска развития резистентности опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ.

У больных с трофобластической болезнью выделены 3 степени риска развития резистентности: низкая, умеренная, высокая. В зависимости от степени риска лечение варьирует от монохимиотерапии до интенсивных режимов полихимиотерапии.

Общее количество баллов определяется путем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака. При общем количестве баллов менее 5 риск развития резистентности опухоли  низкий, 5-7 баллов - умеренный и при  сумме баллов, равной 8 и более - высокий.

Неметастазирующая трофобластическая болезнь. Методом выбора является монохимиотерапия метотрексатом или дактиномицином. От 80 до 90 % больных могут быть излечены одним препаратом, в остальных необходимо проведение вторичного курса. 
В целях создания возможностей для увеличения дозы метотрексата и снижения токсичности вместе с метотрексатом используют фолиевую кислоту. Метотрексат в дозе 1 мг/кг массы тела назначают внутримышечно в 1, 3, 5 и 7-й день, а фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут назначают на 2, 4, 6 и 8-й день. Курсы повторяют, как только больная восстанавливается после предыдущего курса.

Метастазирующая трофобластическая болезнь. При трофобластической болезни низкой степени риска используется такая же тактика лечения, как и при неметастазирующей. При высокой степени риска наиболее часто применяют сочетание метотрексата, дактиномицина и хлорамбуцила или циклофосфамида.

Для больных с I-II стадией  заболевания рекомендуется следующее. 
- В качестве первой линии химиотерапии: метотрексат (по 20 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 дня); дактиномицин (по 500 мкг внутривенно через день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед. 
- В качестве второй линии химиотерапии в случае возникновения резистентности опухоли к предыдущему лечению: цисплатин (по 100 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии -в 1-й день); этопозид (по 150 мг внутривенно капельно на 2, 3, 4, 5, 6-й день). Курсы лечения повторяют каждые 2 нед.

Для больных с III-IV стадией  заболевания применяют: 
- цисплатин (по 100 мг/м2 внутривенно капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии); 
- метотрексат (по 20 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 180-200 мг); 
- дактиномицин (по 500 мк внутривенно капельно через день); 
- винкристин (по 1,5 мг внутривенно 1 раз в неделю).

Курсы повторяют каждые 2-3 нед при наличии нормальных показателей креатинина и нейтрофилов.

Химиотерапия продолжается до тех пор, пока уровень (3-ХГ в сыворотке  крови падает до нормального уровня. После этого проводят еще 1-3 цикла. В последнее время используется чувствительная реакция на (3-ХГ, и эти дополнительные курсы могут не потребоваться у больных с низкой степенью риска. Для больных из группы высокого риска рекомендуется проведение 2-6 дополнительных циклов химиотерапии.

Оперативное лечение 
Методы эвакуации пузырного заноса: выскабливание стенок полости матки или вакуумэкскохлеация, в редких случаях - надвлагалищная ампутация или экстирпация матки. Гистерэктомия является важным компонентом в лечении трофобластической болезни.

Показаниями к операции служат: 
- Устойчивость к химиотерапии или токсичность при заболевании, ограниченном пределами матки. 
- Такие осложнения, как влагалищные кровотечения, перфорация матки, инфекция. 
- Пожилые, много раз рожавшие больные с локальным процессом.

Лучевая терапия 
У больных с метастазами в печень или головной мозг могут развиться кровоизлияния вследствие некроза опухоли при химиотерапии. В таких случаях дистанционное облучение в дозе 20 Гр за 10-14 фракций показано в сочетании с полихимиотерапией. При проведении облучения с целью предотвращения или уменьшения отека головного мозга необходимо проводить дегидратационную терапию.

Последующее наблюдение  
Все больные должны наблюдаться ежемесячно с исследованием уровня ХГ по меньшей мере в течение первого года. Через год больные с высокой степенью риска должны обследоваться дважды в год в течение 5 лет, а затем ежегодно. Уровень β-ХГ проверяют при каждом визите.

Оптимальный срок наступления  беременности - не менее 1 года после  последнего профилактического курса  химиотерапии для пациенток с I-II стадией заболевания и 1,5 года -для пациенток с III-IV стадией. Вариантом предохранения от нежелательной и несвоевременной беременности для женщин, перенесших трофобластическую болезнь, является гормональная контрацепция. При этом регулируется и нормализуется функция яичников, нарушенная вследствие перенесенного заболевания и/или проводимой химиотерапии.

Препараты, применяемые для  лечения трофобластической болезни, не влияют на хромосомный набор матери и ребенка, что подтверждено результатами цитогенетических исследований.

Прогноз 
С помощью химиотерапии могут быть излечены 100 % больных с неметастазирующим заболеванием и 70 % и более больных с высокой степенью риска. Хорионкарцинома яичников плохо поддается химиотерапии, прогноз почти всегда плохой. 
Ухудшает прогноз заболевания наличие метастазов.

Основной фактор прогноза - длительность существования хорионкарциномы. Причем особенность ее в отличие от многих форм гинекологического рака заключается в том, что промедление с началом лечения всегда происходит по вине врачей и связано с их низкой квалификацией.