Патология клетки

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Клетки - основные структурно-функциональные элементы тканей, органов и организма  в целом - для выполнения своих  функций поддерживают собственный  гомеостаз, осуществляют обмен веществ  и энергии, реализуют генетическую информацию, передают её потомству  и прямо или опосредованно (через  межклеточный матрикс и жидкости) обеспечивают функции организма. Любая  клетка (рис. 4-1) либо функционирует  в границах нормы (гомеостаз), либо приспосабливается к жизни в изменившихся условиях (адаптация), либо гибнет при превышении её адаптивных возможностей (некроз) или действии соответствующего сигнала (апоптоз).

• Гомеостаз (гомеокинез) - динамическое равновесие в данной клетке, с другими клетками, межклеточным матриксом и гуморальными

Рис. 4-1. Гомеостаз, адаптация  и типовые формы патологии  клеток. Слева в овале - границы нормы. Существенное свойство типовых патологических процессов - их обратимость. Если степень повреждения выходит за пределы адаптивных возможностей, процесс становится необратимым (примеры - некроз, апоптоз, дисплазия, опухолевый рост).

факторами, обеспечивающее оптимальную  метаболическую и информационную поддержку. Жизнь клетки в условиях гомеостаза - постоянное взаимодействие с различными сигналами и факторами.

•  Адаптация - приспособление в ответ на изменения условий существования клеток (в том числе на воздействие повреждающего фактора).

•  Гибель клетки - необратимое прекращение жизнедеятельности. Происходит либо вследствие генетически программированного процесса (апоптоз), либо в результате летального повреждения (некроз).

•  Типовые формы патологии клеток: дистрофии, дисплазии, метаплазия, гипотрофия (атрофия), гипертрофия, а также некроз и патологические формы апоптоза.

Повреждение Повреждающие факторы

•  Эффект повреждающего фактора может быть обратимым или необратимым (рис. 4-2).

•  Природа повреждающего фактора трояка: физическая, химическая или биологическая (включая социальную).

•  Генез. По происхождению повреждающие факторы подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Рис. 4-2. Признаки обратимого и необратимого повреждения. [по 4].

♦ Экзогенные факторы (действуют на клетку извне):

❖ физические воздействия (механические, термические, лучевые, электрический ток);

❖ химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол, сильные окислители);

❖ инфекционные факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, эндо- и экзотоксины микроорганизмов, гельминты и др.).

♦ Эндогенные агенты (образуются и действуют внутри клетки):

❖ физической природы (например, избыток свободных радикалов; колебания осмотического давления);

❖ химические факторы (например, накопление или дефицит ионов H+, K+, Ca²+, кислорода, углекислого газа, перекисных соединений, метаболитов и др.);

❖ биологические агенты (например, белки, лизосомальные ферменты, метаболиты, Ig, цитотоксические факторы; дефицит или избыток гормонов, ферментов, простагландинов - Пг).

•  Эффекты повреждающих факторов достигаются прямо (первичные факторы повреждения) или опосредованно (при формировании цепи вторичных патологических реакций - вторичные факторы повреждения).

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ  КЛЕТОК

К наиболее важным механизмам клеточной  альтерации относятся:

♦ расстройства энергетического обеспечения клетки;

♦ повреждение мембран и ферментов;

♦ активация свободнорадикальных и перекисных процессов;

♦ дисбаланс ионов и воды;

♦ нарушения в геноме или экспрессии генов;

♦ расстройства регуляции функций клеток.

Расстройства энергетического  обеспечения клетки

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ. Главная причина расстройств - гипоксия (недостаточное снабжение клеток кислородом и нарушение биологического окисления).

•  Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, а также повреждения и разрушения митохондрий (в которых осуществляются реакции цикла Кребса и со- пряжённый с фосфорилированием АДФ перенос электронов к молекулярному кислороду).

•  Транспорт энергии. Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ поступает к эффекторным структурам (миофибриллы, ион-

ные насосы и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы  и КФК. При повреждении этих ферментов  или мембран клеток нарушается функция  эффекторных структур.

•  Утилизация энергии может быть нарушена преимущественно за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са²+-АТФаза и др.), КФК, адениннуклеотидтрансферазы.

Повреждение мембран

Повреждение клеточных мембран  происходит за счёт следующих процессов:

•  Активация гидролаз. Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз и протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу, что сопровождается значительным повышением проницаемости мембран.

•  Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез альтерированных или утраченных мембранных макромолекул (а также их синтез de novo) подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

•  Нарушения конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к искажениям или потере их функций.

•  Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления) - важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.

•  Свободнорадикальные и перекисные реакции - в норме это необходимое звено транспорта электронов, синтеза Пг и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды, учитывая наличие большого их числа в мембранах клеток (свободнорадикальное перекисное окисление липидов - СПОЛ). При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

♦ Этапы СПОЛ: образование активных форм кислорода - генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ - продукция перекисей и гидроперекисей липидов.

Активные формы кислорода - ❖ синглетный (Ό₂) ❖ супероксидный радикал (O₂^-)

❖ пероксид водорода (H₂O₂) ❖ гидроксильный радикал (OH^-).

♦ Прооксиданты и антиоксиданты. Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением активирующих (прооксидантов) его и подавляющих (антиоксидантов) факторов.

❖ Прооксиданты - легко окисляющиеся соединения, нейтрализующие свободные радикалы (нафтохиноны, витамины A и D, восстановители - НАДФH₂, НАДH₂, липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов).

❖ Антиоксиданты - вещества, ограничивающие или даже прекращающие свободнорадикальные и перекисные реакции (ретинол, каротиноиды, рибофлавин, токоферолы, маннитол, супероксиддисмутаза, каталаза).

♦ Детергентные эффекты амфифилов. В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты и фосфолипиды - амфифилы (вещества, способные фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран). Это ведёт к формированию обширных амфифильных кластеров (простейшие трансмембранные каналы), микроразрывам и разрушению мембран.

Дисбаланс ионов и воды

Внутриклеточная жидкость содержит примерно 65% всей воды организма и характеризуется  низкими концентрациями Na+ (10 ммоль/л), Cl^- (5 ммоль/л), HCO₃^- (10 ммоль/л), но высокой концентрацией K+ (150 ммоль/л) и PO₄^3- (150 ммоль/л). Низкая концентрация Na+ и высокая концентрация K+ обусловлены работой Na+,K+-АТФазы, выкачивающей Na⁺ из клеток в обмен на K⁺. Клеточный дисбаланс ионов и воды развивается вслед за расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран.

К проявлениям ионного и водного  дисбаланса относятся: ❖ изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле; ❖ нарушение трансмембранного соотношения ионов; ❖ гипергидратация клеток; ❖ гипогидратация клеток; ❖ нарушения электрогенеза.

•  Изменения ионного состава обусловлены повреждениями мембранных АТФаз и дефектами мембран. Так, вследствие нарушения работы Na+,K+-АТФазы происходит накопление в цитозоле избытка Na+ и потеря клеткой K⁺.

•  Осмотическое набухание и осмотическое сморщивание клеток. Состояние клеток при изменении осмотичности рассмотрено на рис. 4-3.

•  Гипергидратация. Основная причина гипергидратации повреждён- ных клеток - повышение содержания Na⁺, а также органических веществ, что сопровождается увеличением в них осмотического давления и набуханием клеток. Это сочетается с растяжением и

• микроразрывами мембран. Такая картина  наблюдается, например, при осмотическом гемолизе эритроцитов (рис. 4-3).Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекционных заболеваниях (холере, брюшном тифе, дизентерии). Эти состояния ведут к потере организмом воды, что сопровождается выходом из клеток жидкости, а также органических и неорганических водорастворимых соединений.

Рис. 4-3. Состояние взвешенных в растворе NaCl эритроцитов. По оси абсцисс: концентрация (С) NaCl (ммоль/л); по оси ординат: объём  клеток (V). При концентрации NaCl 154 ммоль/л  объём клеток такой же, как и  в плазме крови (изотонический раствор NaCl), При увеличении концентрации NaCl (гипертонический раствор NaCl) вода выходит  из эритроцитов, и они сморщиваются. При уменьшении концентрации NaCl (гипотонический раствор NaCl) вода входит в эритроциты, и они набухают. При гипотоничности раствора, примерно в 1,4 раза превышающей  значение изотонического раствора, происходит разрушение мембраны. [5].

•  Нарушения электрогенеза (изменения характеристик мембранного потенциала - МП и потенциалов действия - ПД) имеют существенное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при патологии нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках.

Генетические нарушения

Изменения в геноме и экспрессии генов - существенный фактор повреждения  клетки. К таким нарушениям относятся  мутации, дерепрессии и репрессии  генов, трансфекции, нарушения митоза.

•  Мутации (так, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета).

•  Дерепрессия патогенного гена (дерепрессия онкогена сопровождается трансформацией нормальной клетки в опухолевую).

•  Репрессия жизненно важного гена (подавление экспрессии гена фенилаланин 4-монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие олигофрении).

•  Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа.

•  Нарушения митоза (так, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых хромосом ведёт к формированию хромосомных болезней).

ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ  КЛЕТОК

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности специфические и неспецифические  изменения.Специфические изменения развиваются при действии определённого патогенного фактора на различные клетки или вопределённых видах клеток при действии разных повреждающих агентов.

•  Патогенные факторы, вызывающие специфические изменения в различных клетках: осмотическое давление, разобщители, гиперальдостеронемия и др.

♦ Осмотическое давление. Повышение осмотического давления в клетке всегда сопровождается её гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности (феномен «осмотическая деструкция клеток»).

♦ Разобщители. Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования (например, высших жирных кислот - ВЖК или Ca²+) снижается или блокируется сопряжение этих процессов и эффективность биологического окисления.

♦ Гиперальдостеронемия. Повышенное содержание в крови и интерстиции альдостерона ведёт к накоплению в клетках Na+.

•  Группы клеток, реагирующие специфическими изменениями на действие различных повреждающих агентов:

♦ Мышечные элементы на влияние разнообразных патогенных факторов значительной силы реагируют развитием их контрактуры.

♦ Эритроциты при различных повреждениях подвергаются гемолизу с выходом Hb.

Неспецифические изменения (стереотипные, стандартные) развиваются при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патогенных агентов. Примеры: ацидоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды, снижение эффективности биологического окисления.

Типовые формы патологии

Основными типовыми формами патологии  клеток являются их гипотрофия и атрофия, гипертрофия и дистрофии, дисплазии, метаплазия, а также некроз и апоптоз.

Гипотрофия и атрофия. Гипотрофия характеризуется уменьшением размеров и массы клетки, крайней степенью чего является атрофия. Гипотрофия и атрофия обычно сочетаются с уменьшением количества клеток - гипоплазией. Это приводит к уменьшению объёма органа, истончению кожи и слизистых оболочек. Пример: уменьшение массы и числа клеток в ишемизированной ткани или органе. Гипертрофия. Для гипертрофии характерно увеличение размеров и массы клетки. Нередко это сопровождается увеличением числа клеток (гиперплазией). Выделяют физиологическую и патологическую гипертрофию.