1. Т – лимфопоэз,
структура антигенраспознающих рецепторов
Т – лимфоцитов, эффекторные реакции Т
– клеток
Лимфопоэз начинается с того,
что плюрипотентные предшественники Т-клеток
крови попадают из костного мозга в корковое
вещество тимуса. Далее происходит дифференцировка Т-лимфоцитов
- они приобретают специфические маркеры
Т-супрессоров и Т-хелперов и мигрируют
через мозговое вещество тимуса во вторичные
лимфоидные органы (лимфатические узлы,
селезенка). Также небольшая популяция
Т-лимфоцитов попадает в кровоток,
минуя мозговое вещество. В структурах
тимуса происходит дифференцировка Т-лимфоцитов.
Т-клеточные элементы - ключевое звено
развития иммунологического ответа организма.
Зрелые Т-лимфоциты разделяются на ряд
подклассов. Они могут "помогать"
(хелперы) или "подавлять" (супрессоры)
развитию иммунного ответа, в том числе
образованию антител В-лимфоцитами.
Т-лимфоциты также выполняют эффекторные
функции, например, выработка растворимых
веществ, запускающих разнообразные воспалительные
реакции, или осуществление прямого разрушения
клеток, несущих на себе антигены ("киллерная"
функция). В соответствии с этим различают
Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры, а также
Т-клетки, участвующие в реакции гиперчувствительности
замедленного типа и связанных с нею иммунологических
явлениях.
Т-киллеры ищут в других клетках признаки
вирусной инфекции и аномалий (например,
злокачественная трансформация). При встрече
предшественника Т-киллера с антигенным
комплексом (антиген, связанный с молекулой
главного комплекса гистосовместимости
(МНС)) на поверхности зараженной клетки
прекиллер претерпевает многократное
деление. Дочерние клетки, несущие рецепторы
для этого антигена, становятся активными
киллерами и разрушают клетки, зараженные
этим вирусом. Этим они делают его уязвимым
для антител, связывающих вирусные частицы.
Распознавание антигена Т-киллерами специфично.
Специфичность обусловлена Т-клеточными
рецепторами (TCR). Для полной активации
прекиллера недостаточно связывания ТСR
с антигенным комплексом. Необходимо связывание
еще одной молекулы - CD8-корецептора. Этот
белок, принимающий участие в распознавании
антигена киллерными клетками. Активация
Т-киллера наиболее эффективна тогда,
когда TCR и CD8 связываются с одной и той
же молекулой. Т-хелперные клетки тоже
имеют TCR и корецептор CD4, которые совместно
обеспечивают активацию Т-хелперов. ТСR
и CD8 киллерных клеток связываются с молекулой
I класса гистосовместимости и пептидами
из белков, синтезирующихся в самой клетке.
TCR и CD4 хелперов связываются с белками
II класса гистосовместимости и антигенными
пептидами из белков, поглощенных клеткой.
Т-хелперы кооперируются с В-клетками
в антительном ответе на такие антигены,
как бактериальные токсины. Токсичный
белок, попадающий в кровь, захватывается
макрофагом. В-лимфоциты тоже поглощают
молекулы токсинов, связавшиеся со специфичными
рецепторами типа антител на их поверхности.
Внутри макрофагов и В-лимфоцитов токсин
расщепляется, а образующиеся пептиды
презентируются на поверхность клетки
белками II класса гистосовместимости.
Т-лимфоциты начинают делиться, образуя
активные хелперы тогда, когда ТСR и СD4
связываются с одной и той же молекулой
II класса гистосовместимости на поверхности
клетки. Активные Т-хелперы секретируют
интерлейкины, которые стимулируют В-лимфоциты
к делению и секреции больших количеств
антител. Свободные антитела связывают
токсин и нейтрализуют его.
Антигенраспознающие рецепторы T-клеток
- TCR(от англ. — Т cell receptor, TCR) состоят из
цепей, принадлежащих к суперсемейству
иммуноглобулинов. Выступающий над поверхностью
клетки антигенраспознающий участок TCR
- гетеродимер, т.е. он состоит из двух разных
полипептидных цепей. Известно два типа Т-клеточных
антигенраспознающих рецепторов:
αβTCR и γδTCR. Эти варианты отличаются составом
полипептидных цепей антигенраспознающего
участка. Каждый T-лимфоцит экспрессирует
только 1 вариант рецептора. αβT-лимфоциты
были открыты раньше и изучены подробнее,
чем γδT-клетки.
Строение антигенраспознающего рецептора
T-лимфоцитов лучше описывать на примере
αβTCR.
Трансмембранно расположенный комплекс
TCR состоит из 8 полипептидных цепей (гетеродимера α- и β-цепей собственно TCR, двух вспомогательных
цепей ζ, а также по одному
гетеродимеру ε/δ- и ε/γ-цепей молекулы
СD3) (рис. 1).
Рис. 1. Схема
Т-клеточного рецептора и связанных с
ним молекул
1)Трансмембранные цепи α и β TCR - это 2 приблизительно одинаковые по
размеру полипептидные цепи. Каждая из
этих цепей содержит по 2 гликозилированных
домена во внеклеточной части рецептора,
гидрофобную трансмембранную часть
и короткий (из 5-12 остатков аминокислот)
цитоплазматический участок. Внеклеточные
части обеих цепей соединены одной дисульфидной
связью.
2) Наружные
внеклеточные (дистальные) домены обеих
цепей имеют вариабельный аминокислотный
состав. Они гомологичны V-области молекул
иммуноглобулинов и составляют V-область
TCR.
3) C-области TCR – это проксимальные домены
обеих цепей гомологичные константным
областям иммуноглобулинов.
4) Короткий цитоплазматический участок
обеспечивает проведение сигнала внутрь
клетки. Для этого и служат 6 дополнительных
полипептидных цепей: γ, δ, 2ε и 2ζ.
5) Цепи γ, δ, ε между собой образуют гетеродимеры γε и δε. Вместе
они образуют комплекс CD3. Этот комплекс
необходим для экспрессии α- и β-цепей,
их стабилизации и проведения сигнала
внутрь клетки.
6) ζ-Цепи соединены между собой дисульфидным
мостиком. Большая часть этих цепей расположена
в цитоплазме. Эти цепи осуществляют проведение
сигнала внутрь клетки.
7) ITAM-последовательности. Цитоплазматические участки полипептидных
цепей γ,
δ, ε и ζ содержат 10 последовательностей ITAM, взаимодействующих
с Fyn - тирозинкиназой цитозоля, активация
которой инициирует начало биохимических
реакций по проведению сигнала.
Теоретически каждый TCR способен связывать
порядка 105 разных
антигенов, причём не обязательно родственных
по строению (перекрёстно реагирующих),
но и не гомологичных по структуре. Однако
в реальности полиспецифичность TCR ограничивается
распознаванием всего лишь нескольких
структурно схожих антигенных пептидов.
2. Болезни иммунных комплексов, классификация,
особенности иммунного ответа
Болезни
иммунных комплексов (гиперчувствительность
III типа) возникают в результате отложения
в тканях растворимых комплексов антиген-антитело,
что приводит к воспалению.
Повреждение при этом
типе аллергической реакции вызывается
иммунными комплексами АГ-АТ. В организме
постоянно происходят реакции с образованием
комплекса АГ-АТ. Эти реакции являются
выражением защитной функции иммунитета
и не сопровождаются повреждением. Но
в определенных условиях комплекс АГ-АТ
может вызывать повреждение и развитие
заболевания. Иммунные
комплексы образуются при избытке антигена
или антител. Концепция о том, что
иммунные комплексы (ИК) могут играть роль
в патологии, была высказана еще в 1905 г.
Пирке и Шиком. С той поры группа заболеваний,
в развитии которых основная роль принадлежит
ИК, стала называться болезнями иммунных
комплексов.
Иммунокомплексные
заболевания могут быть:
- системными – которые вызываются
циркулирующими антителами (например,
сывороточная болезнь);
- местными – в результате
формирования иммунных комплексов
в месте проникновения антител
(например, феномен Артюса).
Могут быть также замедленные
аллергические реакции с участием
антител класса Ig G, которые также
фиксируются на тучных клетках при участии
C3 компонента комплемента. Они также являются
проявлением реакций гиперчувствительности
3 типа.
Условиями развития
иммунокомплексного механизма иммунопатологии
являются:
1) наличие длительного
(хронического) инфекционного процесса,
предполагающего постоянное поступление
антигенов в кровь;
2) преобладание
антительных реакций, т.е. преимущество
Т-хелперов 2-го типа, контролирующих
развитие гуморального иммунного
ответа;
3) относительная недостаточность
факторов разрушения и элиминации ЦИК
из кровеносного русла, а именно – системы
комплемента и фагоцитарной реакции нейтрофилов
и макрофагов;
4) свойства ЦИК.
Патогенные свойства ЦИК определяются
совокупностью их физико-химических свойств,
к которым относятся размеры, концентрация,
состав, растворимость, способность фиксировать
комплемент. Молекулярная масса ЦИК определяет
их размер, который является важнейшим
показателем патогенности. Также молекулярная
масса определяет скорость элиминации
ЦИК из организма: крупные ЦИК быстро элиминируются
и сравнительно малопатогенны; мелкие
ЦИК плохо элиминируются, могут откладываться
субэндотелиально, не способны активировать
систему комплемента; ЦИК среднего размера
обладают высокой комплементсвязывающей
способностью и являются наиболее патогенными.
Иммунные комплексы
при 3-м типе аллергических реакций откладываются
на сосудистой стенке или на базальных
мембранах. Такое отложение иммунных комплексов
вызывает иммунокомплексное воспаление.
Его суть сводится к активации классического
пути системы комплемента с образованием
С3а-, С5а- компонентов комплемента. Они
привлекают к месту отложения иммунного
комплекса макрофаги, нейтрофилы, тучные
клетки, которые определяют повреждение
тканей. Помимо этого, внутрисосудистые
отложения иммунных комплексов приводят
агрегации тромбоцитов с формированием
микротромбов, усиливающих накопление
медиаторов воспаления, в результате чего
происходит деструкция сосудов и замещение
их соединительной тканью.
В патогенезе реакций
иммунных комплексов различаются следующие
стадии:
I. Иммунологическая
стадия. В ответ на появление
аллергена или антигена начинается
синтез антител, преимущественно IgM-
и IgG-классов. Эти антитела еще называются
преципитирующими за их способность образовывать
преципитат при соединении с соответствующими
антигенами.
При соединении AT с
АГ образуются ИК. Они могут образовываться
местно, в тканях либо в кровотоке, что
определяется путями поступления или
местом образования антигенов (аллергенов).
Патогенное значение ИК определяется
их функциональными свойствами и локализацией
вызываемых ими реакций.
II. Патохимическая
стадия. Под влиянием ИК и в
процессе его удаления образуется
ряд медиаторов, основная роль
которых заключается в обеспечении
условий, способствующих фагоцитозу
комплекса и его перевариванию.
Однако при неблагоприятно сложившихся
условиях процесс образования медиаторов
может быть чрезмерным, и тогда они начинают
оказывать и повреждающее действие.
Основными медиаторами
являются:
1. Комплемент, в
условиях активации которого
различные компоненты и субкомпоненты
оказывают цитотоксическое действие.
Ведущую роль играет образование
СЗ, С4, С5, которые усиливают определенные
звенья воспаления (СЗв усиливает
иммунную адгезию ИК к фагоцитам,
СЗа и С4а играют роль анафилатоксинов).
2. Лизосомальные
ферменты, освобождение которых
во время фагоцитоза усиливает
повреждение базальных мембран,
соединительной ткани и т. д.
3. Кинины, в частности
брадикинин. При повреждающем действии
ИК происходит активация фактора
Хагемана; в результате из альфа-глобулинов
крови под влиянием калликреина
образуется брадикинин.
4. Гистамин и серотонин
играют большую роль в аллергических реакциях
III типа. Их источником являются тучные
клетки, тромбоциты и базофилы. Они активируются
СЗа- и С5а-компонентами комплемента.
5. Супероксидный
анион-радикал также принимает
участие в развитии аллергических реакций
III типа.
Все перечисленные
медиаторы усиливают протеолиз.
III. Патофизиологическая
стадия. В результате действия медиаторов
развивается воспаление с альтерацией,
экссудацией и пролиферацией. Развиваются
васкулиты, приводящие к появлению, например,
гломерулонефрита. Могут возникать цитопении,
например, гранулоцитопении. Вследствие
активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов
может происходить внутрисосудистое свертывание
крови.
Третий тип аллергических
реакций является ведущим в развитии сывороточной
болезни, некоторых случаев лекарственной
и пищевой аллергии, в ряде случаев аутоиммунных
заболеваний и др. При значительной активации
комплемента развивается системная анафилаксия
в виде шока.
3. Фагоцитоз
и определение фагоцитарной активности
Фагоцитоз — процесс, при котором
специально предназначенные для этого
клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают
твёрдые частицы. Открытие фагоцитоза
принадлежит И. И. Мечникову. Он осуществляется двумя разновидностями
клеток: циркулирующими в крови зернистыми лейкоцитами (гранулоцитами) и тканевыми макрофагами. У животных фагоцитировать
могут также ооциты, плацентные клетки, клетки, выстилающие
полость тела, пигментный эпителий сетчатки глаза.
Механизм фагоцитоза однотипен
и включает 8 последовательных фаз: 1) хемотаксис
(направленное движение фагоцита к объекту);
2) адгезия (прикрепление к объекту); 3) активация
мембраны (актин—миозиновой системы фагоцита);
4) начало собственно фагоцитоза, связанное
с образованием вокруг поглощаемой частицы
псевдоподий; 5) образование фагосомы (поглощаемая
частица оказывается заключенной в вакуоль
благодаря надвиганию на нее плазматической
мембраны фагоцита подобно застежке—молнии;
6) слияние фагосомы с лизосомами; 7) уничтожение
и переваривание; 8) выброс продуктов деградации
из клетки.
Фагоцитозу часто предшествует
процесс опсонизации (от греч. opsoniazo — снабжать
пищей, питать) объекта. Объектом является
клетка, которая несет чужеродную информацию.
Инициатором этого процесса является
образование на поверхности клетки комплекса
антиген—антитело. Антитела, локализуясь
на поверхности чужеродной клетки, стимулируют
активацию и присоединение к ним белков
системы комплемента. Образующийся комплекс
действует как активатор остальных стадий
фагоцитоза.