Биофармацевтические факторы, влияющие на качество мазей

Однородность мазей до сих пор определяют органолептически по методике, разработанной Ю. А. Благовидовой и О. В. Красновой (1968) и включенной в ГФ Х. Для определения однородности 4 пробы мази по 0,02— 0,03 г помещают на два предметных стекла (по 2 пробы на каждом), покрывают вторым предметным стеклом и сжимают до получения пятен размером около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом (на расстоянии 30 см от глаза) в одной из проб могут обнаруживаться видимые частицы. При обнаружении частиц в большом числе проб, определение повторяют на 8 пробах (4 стекла). При этом допускается наличие видимых частиц не более чем в двух пробах. Эта методика несовершенна и не дает конкретного представления о степени дисперсности лекарственных препаратов в мазях.

2.9 ФАСОВКА И УПАКОВКА МАЗЕЙ

Упаковку мазей можно производить в емкости из различных материалов, не допускающих адсорбции, диффузии содержимого, загрязнения его материалом упаковки, обеспечивающих удобство применения, возможности этикетирования. Мази, содержащие воду, летучие вещества, должны упаковываться в емкости, предотвращающие их испарение. В условиях аптек небольшие количества мазей, приготовленных по рецептам, помещают в стеклянные или фарфоровые баночки емкостью от 10 до 100 мл. Наиболее удобными являются стеклянные баночки с навинчивающимися пластмассовыми крышками.

Баночки из стекла, обладая рядом несомненных преимуществ (химическая и биологическая инертность по отношению ко многим лекарственным препаратам, непроницаемость для них, возможность сравнительно легкой герметизации и пр.) имеют и недостатки: малая механическая прочность, трудоемкость мойки, стерилизации и др.

В нашей стране для упаковки мазей промышленность также производит баночки из полимерных материалов, например полистирола емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл. Баночки закрываются крышками, навинчивающимися или под обтяжку.

В баночки из стекла и полимеров мази могут быть расфасованы с помощью наполнительной машины (рис. 4), применяемой для фасовки кремов. В корпусе (1) машины расположен электродвигатель (2), соединенный системой передач (3) с наполнительной головкой (4). Мазь загружается в конический бункер (8) из нержавеющей стали. Для предотвращения загустевания мази и ее подачи к наполнительной головке в бункере установлена шнековая мешалка (7), приводимая в движение электродвигателем через передачу (6). Мазь засасывается плунжетом наполнительной головки и нагнетается им в баночку (5), устанавливаемую на столик в перевернутом виде. Производительность машины до 60 баночек в минуту.

Наиболее современной и удобной упаковкой для мазей являются тубы (рис. 5). Они могут быть изготовлены из металла и полимерных материалов. Металлические тубы готовят на специализированных тубных заводах путем экструзии из алюминия марок А6 и А7. Внутренняя поверхность металлических туб должна быть покрыта лаком (марки ФЛ-559), используемым в консервной промышленности, а наружная — эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка.

Металлические тубы могут иметь различную емкость (от 2,5 до 40 г и более).

Для изготовления туб из полимерных материалов могут быть использованы полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропилен, поливинилхлорид. Разработаны также способы получения сложных туб (полимерная пленка — фольга — полимерная пленка). Существенные недостатки туб из полимерных материалов (особенно изготовленных только из полимеров), как проницаемость (для некоторых масел, лекарственных препаратов, газов, паров и т. д.), недеформируемость при сжатии и способность к набуханию и другие, ограничивают их широкое применение. Однако путем изготовления слоистых материалов, облицовкой и покрытием полимеров можно значительно улучшить эксплуатационные качества туб. Носик тубы закрывается колпачком (бушопом). Колпачки изготавливаются из полимерных материалов (аминопласта, полистирола, полиэтилена, поливинилхлорида) методом литья под давлением. Форма колпачков может быть различной. Классифицируют колпачки по конфигурации: цилиндрические, конусные, фигурные и т. д.; по способу герметизации носика тубы: конусные, плоские сферические, с двойным конусом; по названию материала, из которого они изготовлены: полиэтиленовые, полистироловые, аминопластовые и др.; по размеру резьбы: М7, М9, Mil, M15 и М20. В последние годы изготавливают тубы, носик которых закрыт сплошной тонкой пленкой алюминия. Такие тубы закрывают коническим бутоном, внутри которого имеется острый шип для прокалывания носика тубы. Выбор колпачка зависит от размера тубы, ее художественного оформления, степени автоматизации производства и пр.

3.0 ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ

Сроки и условия хранения мазей обусловлены технической документацией. Мази заводского производства хранят от полугода до двух лет и более. Мази аптечного изготовления хранят не более 10 сут.

Следует строго соблюдать условия хранения мазей. Факторы окружающей среды, особенно перепады температуры, свет, часто неблагоприятно сказываются на качестве мазей. С повышением температуры резко уменьшается активность мазей, содержащих антибиотики, витаминные препараты. С повышением температуры, на свету, в присутствии влаги быстро прогоркают жиры, растительные масла. Мази на эмульсионных основах при высоких и низких температурах часто расслаиваются, теряют однородность. Из мазей на вазелине, сплавах углеводородов, абсорбционных основах при повышенных температурах может "выпотевать" жидкая фаза, в суспензионных мазях возможны процессы седиментации. Быстро высыхают при повышенных температурах мази на гелях производных целлюлозы, бентонитов, фитостерина.

На сохранность свойств препаратов в мазях влияют многие другие факторы, например физико-химические свойства составных компонентов основы. Особенно это касается мазей антибиотиков и других специфических групп лекарственных препаратов.

Для предотвращения окислительной порчи мазевых основ и мазей к ним добавляют антиокислители, чаще всего синтетические : бутилокситолуол, эфиры галловой кислоты (этил-, пропил-, октил- и додецилгаллаты), органические и неорганические соединения серы и др.

4.0 КЛАССИФИКАЦИЯ СУППОЗИТОРНЫХ ОСНОВ.

К суппозиторным основам предъявляется ряд требований: основа должна быть твердой и пластичной при комнатной температуре, плавиться или растворяться при температуре тела, способствовать резорбции лекарственных веществ слизистыми оболочками, смешиваться с возможно большим количеством лекарственных веществ, быть химически и фармакологически индифферентной. Кроме того, основы должны легко высвобождать лекарственные вещества, не обладать раздражающим действием, быть устойчивыми по отношению к различным факторам внешней среды — свету, влаге, кислороду воздуха, микроорганизмам. Следует отметить, что эффективность суппозиториев как лекарственной формы в большой мере определяется характером используемой основы.

В качестве суппозиторных основ применяют масло какао; жиры растительные и гидрогенизированные и их сплавы с воском, спермацетом, обессмоленным озокеритом, твердым парафином и различными эмульгаторами; ланоль; желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые гели; полиэтиленоксиды и т.д. Такое разнообразие основ для суппозиториев, различие их физико-химических свойств затрудняют создание единой классификации. Однако наиболее обоснованным является разделение основ для суппозиториев, применяемых в фармацевтической практике, на две группы — гидрофобные и липофильные.

              4.1 ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

К этой группе основ относятся жиры и жироподобные вещества, а также их сплавы с эмульгаторами или веществами углеводородного происхождения. Наиболее известными основами являются масло какао, основы типа витепсол, эстаринум, лазупол. Все они характеризуются достаточно хорошими структурно-механическими свойствами и легко высвобождают включенные в них лекарственные вещества. Основные требования, которые предъявляются к нерастворимым в воде основам, — низкая температура плавления (не выше 37 °С), достаточная твердость, малый интервал между температурой плавления и застывания, достаточная вязкость, физиологическая индифферентность и отсутствие резкого запаха, стойкость в процессе хранения, отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, способность инкорпорировать жидкости и полностью плавиться в прямой кишке в течение 10—15 мин. Классической основой для суппозиториев этой группы является масло какао.

Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) представляет собой растительный жир плотной консистенции, получаемый прессованием поджаренных и освобожденных от кожуры семян шоколадного дерева (произрастает в тропиках). Преимуществами масла какао как основы является то, что оно совместимо с большим числом современных лекарственных веществ и обладает хорошими индифферентными в физиологическом отношении свойствами. Масло какао имеет ряд недостатков: трудно инкорпорирует воду (водные растворы); обладает полиморфизмом, т.е. после нагревания и охлаждения меняет температуру плавления, поэтому его используют только для ручного формирования или выкатывания суппозиториев.

Основа витепсол (Witepsol) имеет различные модификации и представляет собой смесь триглицеридов естественных насыщенных жирных кислот (главным образом лауриновой), как правило, с содержанием до 1 % эфира ненасыщенной природной кислоты и многоатомного спирта. Витепсол используется для приготовления суппозиториев современными способами (методом выливания).

Основа имхаузен (эстаринум) состоит из триглицеридов лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, эмульгатором является моноглицериновый эфир кислоты лауриновой. Данная основа прогоркает медленнее, чем натуральные жиры, однако более ломкая, чем масло какао. Не образует полиморфных модификаций, хорошо эмульгирует водные растворы, быстро затвердевает.

Основа лазупол представляет собой смесь эфиров кислоты фталевой с высшими спиртами (например, цетиловым). Температура плавления 34—37 °С. Она включена в качестве основы в фармакопеи ряда зарубежных стран.

Основы эстарам (Estaram) и суповайс (Supoweiss) — полусинтетические глицериды (твердые жиры), состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных кислот. Их получают этерификацией свободных жирных кислот кокосового и (или) пальмоядрового масел с глицерином (Estaram) или переэтерификацией гидрогенизированных растительных масел с (без) использованинм глицерина (Supoweiss). В зависимости от марки температура плавления составляет от 32 до 42 °С.

Основы с низкой температурой плавления предназначены в основном для изготовления суппозиториев с порошкообразными веществами, т.е. с риском седиментации веществ (например, с парацетамолом).

Основы со средней температурой плавления предназначены для изготовления вагинальных суппозиториев, основы с высокой температурой плавления — для суппозиториев с лекарственными веществами, понижающими температуру плавления.

В промышленном производстве суппозиториев используется жировая основа Горьковского химико-фармацевтического завода, в состав которой входит 30 % масла какао, 49—60 % гидрированного подсолнечного масла (жир кулинарный фритюрный) и 10—21 % парафина. Внешне это твердая масса желтоватого цвета, жирная на ощупь, с запахом масла какао. Температура плавления 36—40 °С.

4.2 ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

Из водорастворимых основ наиболее распространены желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые массы, а также полиэтиленоксиды.

Главным требованием, предъявляемым к основам этой группы, является достаточно быстрое и полное растворение в секретах прямой кишки, минимальное раздражающее и прижигающее действие на слизистую оболочку.

 Желатинно-глицериновая основа  характеризуется довольно значительным  числом несовместимостей со многими  лекарственными веществами и  метастабильностью. Легко подвергается  высыханию и микробной порче, плесневеет. Суппозитории на этой  основе готовят методом выливания. 

Мыльно-глицериновая основа неиндифферентна, ее применяют в качестве слабительного средства по указанию врача.

Наибольшую популярность из водорастворимых основ в фармацевтической практике приобрели различные комбинации ПЭО, характеризующиеся полной физиологической индифферентностью и хорошей растворимостью в воде. Наиболее оптимальный состав: 60 % ПЭО-6000, 20 % ПЭО-4000, 20 % ПЭО-1500. Положительными качествами основ этого типа являются растворимость в секретах слизистых оболочек, что устраняет необходимость подбирать вещества со строго заданной температурой плавления, способность полностью отдавать действующие вещества, стойкость при хранении (ПЭО достаточно длительно сохраняются без изменения и являются неблагоприятной средой для развития микроорганизмов). Преимуществом является также возможность их использования в производстве суппозиториев методами как выливания, так и прессования, изготовления ректальных лекарственных форм с применением ПЭО в условиях жаркого климата.

Однако эти основы имеют и недостатки. Помимо большего числа несовместимостей (с солями серебра и ртути, бромидами, йодидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, фенолами, производными пиразола и т.д.), ПЭО медленно и не полностью растворяются, иногда вытекают, обезвоживают и прижигают слизистую оболочку, вызывают неприятные ощущения в прямой кишке.

4.3 ДИФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

Основы этой группы представляют собой сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ; сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами; сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с фталевой или иными кислотами.

Сплавы гидрогенизировованного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2. В дальнейшем были предложены основы ГХМ-10Т, затем основа для суппозиториев, содержащая жир кондитерский. Такая основа имеет температуру плавления 36,4-36,9°С, обладает высокой инкорпорирующей способностью, хорошо высвобождает лекарственные вещества. [11]